罕見病基因療法AVXS-101獲FDA優(yōu)先審評

2018年12月，F(xiàn)DA接受了基因療法AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec,，品牌名Zolgensma)治療1型脊髓性肌萎縮癥 (Spinal muscular atrophy,，SMA)的BLA上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格,，預計可能于2019年獲批,。

AVXS-101通過腺相關(guān)病毒載體 (AAV)將正常基因遞送至患者體內(nèi),，以治療一種罕見遺傳疾病—脊髓性肌萎縮癥,。

脊髓性肌萎縮癥是一種神經(jīng)肌肉疾病，其特征是運動神經(jīng)元喪失并導致進行性肌肉無力和癱瘓,。SMA是由編碼SMN (Survival motor neuron)蛋白的SMN1基因缺陷引起的,，SMN蛋白是運動神經(jīng)元存活的必需蛋白質(zhì)。SMA的發(fā)病率約為1/10000活產(chǎn)嬰兒,，是導致嬰兒死亡的主要遺傳原因,。

根據(jù)疾病發(fā)作和嚴重程度，SMA分為四個子類別—SMA 1,、2,、3和4型，其通常與SMN蛋白的水平相關(guān),。最嚴重的SMA形式是1型,，90%以上的患者在兩歲以前死亡或需要永久通氣支持。

為此,，AveXis開發(fā)了AVXS-101,，使用AAV9載體將功能完整的人SMN1基因直接運送到細胞中來治療脊髓性肌萎縮。

AveXis是一家基因治療公司，致力于罕見神經(jīng)遺傳疾病新型療法的開發(fā)和商業(yè)化,。

AVXS-101的誕生史

AVXS-101利用重組AAV9病毒載體將人SMN1基因的功能性拷貝遞送至患者細胞內(nèi),，使其表達SMN蛋白來治療疾病。

AVXS-101的開發(fā)基于兩種重要的平臺技術(shù)：重組AAV9病毒載體和自身互補DNA技術(shù),。

在AVXS-101出現(xiàn)之前,，使用基因療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常需要在患者的頭部鉆孔，因為藥物無法穿過血腦屏障并到達神經(jīng)系統(tǒng),。

而AVXS-101使用的重組AAV9病毒載體可以穿過血腦屏障,，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)來治療相關(guān)疾病。其研發(fā)過程也經(jīng)歷了一些曲折,。

腺病毒載體的安全性問題

研究人員在初期使用的是腺病毒作為基因治療載體,，因其不會插入到宿主細胞基因組中而更為安全，為了開發(fā)腺病毒載體的治療潛力,，在得到了一些初步結(jié)論后,，F(xiàn)DA批準了腺病毒的臨床試驗申請。

1999年,，賓夕法尼亞大學 (UPenn)的遺傳學家James Wilson主導了這項臨床試驗,，以測試使用腺病毒載體進行基因治療的安全性，不幸的是,，一名18歲的小男孩Jesse Gelsinger卻因注射腺病毒載體帶來的強烈免疫反應而死亡,。

Wilson因該事件面臨訴訟和FDA的調(diào)查，不過,，也正是這一事件使得Wilson將其研究方向轉(zhuǎn)向了更為安全的腺相關(guān)病毒,。

Wilson團隊成功開發(fā)AAV9病毒載體

2004年，Wilson團隊報道他們發(fā)現(xiàn)了100多種新型AAV,，不同于其它類型的AAV,，當以高劑量將AAV9注射至血液中時，AAV9可以歸巢至神經(jīng)元,。

在發(fā)現(xiàn)了這一令人鼓舞的結(jié)果后,，Wilson團隊首先遞交了兩個US臨時申請—US60/508226和US60/566546，從而在遞交正式申請時可以享有優(yōu)先權(quán),。在臨時申請12個月的優(yōu)先權(quán)期限內(nèi),，他們遞交了一個PCT國際申請—PCT/US2004/028817。

作為AAV9技術(shù)的基礎(chǔ)專利,，PCT/US2004/028817進入了美國,、中國、歐洲,、日本和加拿大等多個國家或地域,，這些專利大都獲得了授權(quán),。

比如，美國授權(quán)專利US7906111B2的權(quán)利要求1保護：

“A non-naturally occurring adeno-associated virus (AAV) comprising an AAV9 capsid wherein the AAV9 capsid comprises AAV9 capsid proteins with an amino acid sequence selected from the group consisting of: the amino acids (aa) 1 to 736 of SEQ ID NO:123; 

the aa 138 to 736 of SEQ ID NO: 123; and the aa 203 to 736 of SEQ ID NO: 123, said AAV further comprising a minigene having AAV inverted terminal repeats and a transgene comprising a heterologous gene operably linked to regulatory sequences which direct expression of the heterologous gene in a host cell.”

權(quán)利要求1涉及包含AAV9衣殼的AAV,，并限定了AAV9衣殼蛋白的部分氨基酸序列,。

申請人還遞交了US7906111B2的多個延續(xù)申請，包括已獲得授權(quán)的US9737618B2和處于在審階段的US20170159027A1,。

進入中國國家階段的專利申請及其分案至少有四項都獲得了授權(quán),，比如CN1856576B。

根據(jù)AveXis的披露,，PCT/US2004/028817家族的部分專利 (申請)已經(jīng)許可給ReGenX,，并由ReGenX獨家許可給了AveXis，PCT/US2004/028817家族的專利預計于2024年到期,。

證實AAV9可以穿過血腦屏障

2009年,，一個法國團隊和Nationwide Children’s Hospital的Brian Kaspar實驗室分別發(fā)現(xiàn)了給小鼠靜脈注射AAV9，其可以穿過血腦屏障,。

Brian Kaspar等人作為發(fā)明人于2009年遞交了PCT國際申請PCT/US2009/068818,，并要求臨時申請US61/139470的優(yōu)先權(quán)。之后申請人遞交PCT申請的部分延續(xù)申請進入了美國國家階段,，不過目前狀態(tài)是放棄。

PCT/US2009/068818專利家族同樣許可給了AveXis,。

AVXS-101臨床試驗獲批

接著Nationwide團隊選擇針對SMA1基因—造成嬰兒死亡的常見遺傳原因,，來驗證AAV9作為載體在人體中的治療效果。

但考慮到注射到血液中的AAV9只有不到1%的原始劑量可以穿過血腦屏障,，因此Nationwide團隊提出使用比先前基因治療臨床試驗中高100倍劑量的給藥方案,。

經(jīng)過了一番審查，F(xiàn)DA批準了該臨床試驗,，Kaspar聯(lián)合創(chuàng)立的AveXis獲得了該臨床試驗的許可,，負責AVXS-101的后期的臨床研究。

幸運的是,，他們?nèi)〉昧丝上驳慕Y(jié)果,，雖然受試者在接受高劑量靜脈注射后不久出現(xiàn)了肝酶飆升的癥狀，不過并沒有出現(xiàn)肝損傷的臨床癥狀,。Wilson稱這正是我們一直所期待的基因療法,。

患有SMA的Evelyn Villarreal在8周大的時候接受了AVXS-101的治療，目前已經(jīng)可以正常走路,、跳舞和說話,。

在一項START的臨床試驗中，輸注AVXS-101的15名患者在24個月均保持生存狀態(tài),，而且不需要永久通氣,。

基于優(yōu)秀的臨床試驗結(jié)果,，FDA已授予AVXS-101用于治療所有類型的SMA孤兒藥指定和突破性療法指定，以及用于治療SMA 1型的快速通道指定,。

同時,，AVXS-101在日本獲得了SAKIGAKE資格認定，預計將在2019年上半年就其新藥上市申請做出決定,。在歐洲,，AVXS-101獲得了PRIME (Priority Medicines)資格認定，這些都相當于FDA的突破性療法資格認定,。

諾華大手筆收購AveXis

制藥巨頭諾華看中了AVXS-101的治療潛力,，于2018年4月宣布將以每股218美元，共計87億美元收購基因治療公司AveXis,。5月份,，諾華完成了對AveXis的收購，擴充了其在基因治療領(lǐng)域的管線布局,。

AVXS-101可能成為繼諾華的CAR-T基因療法Kymriah之后的第二款基因治療產(chǎn)品,。

AVXS-101作為基因治療的優(yōu)勢在于一次性治療以及簡單的靜脈給藥方式，期待這一療法的上市能受益遭受SMA罕見病的嬰兒患者,。

AveXis的專利策略

我們發(fā)現(xiàn),，類似AveXis的“獨角獸”公司通常依托于高校或研究所的基礎(chǔ)研究成果,，因此,，在早期主要通過外部許可的方式來構(gòu)建專利壁壘，值得一提的是,，有了平臺技術(shù)之后,，后期申請一些涉及不同候選產(chǎn)品以及改進技術(shù)的專利來補充其專利資產(chǎn)對于加強競爭優(yōu)勢尤為重要。

* 以上文字僅為促進討論與交流,，不構(gòu)成法律意見或咨詢建議,。