基因治療公司AveXis于11月2日在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine,，NEJM）上發(fā)表了關于SMA的I臨床期試驗結果“Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy”，相比于歷史隊列8%的生存率,，AAV基因治療藥物AVXS -101帶來100%生存率表現(xiàn),。效果極其振奮人心,。而且就在10天前，F(xiàn)DA剛剛批準了美國第一個AAV基因治療藥物-Spark公司治療遺傳性黑蒙癥藥物Luxturna（AAV2-PRE65）,。一時間基于AAV的基因治療藥物可謂風頭十足,。

SMA是一種嚴重的神經(jīng)肌肉疾病，其特征在于運動神經(jīng)元的喪失,，導致進行性肌肉無力和癱瘓,。SMA由SMN1基因中的遺傳缺陷引起，SMN1編碼運動神經(jīng)元存活所必需的蛋白質SMN,。SMA是系統(tǒng)型疾病,，受累的組織包括自主和腸道系統(tǒng)（autonomic and enteric systems）、心血管系統(tǒng),、胰腺等,。常規(guī)人群，約每50人中就有1個是SMA致病基因的攜帶者,，父母同為攜帶者,，他們每次懷孕都有25%的幾率孩子會是SMA患者，依此計算,，SMA的發(fā)病率約為1/10,000,。

為了避免信息重復，文章數(shù)據(jù)我們就不一一解讀了,，我們僅僅從AAV技術本身來分析下這一藥物,。首先看下AVXS -101本身有哪些新的特點：

●  AAV9型病毒，是目前感染肌肉能力最強的一種AAV病毒亞型,；除此之外,，還能部分跨越血腦屏障（漢恒生物的AAV-BBB腺相關病毒可穿越血腦屏障）?？梢哉f,，AAV9可以最大限度的感染周身組織，為高效治療SMA提供了最基本的物質基礎,；

圖. 漢恒AAV2/BBB-CAG-Zsgreen病毒注射小鼠尾靜脈可突破血腦屏障感染腦組織

●  scAAV載體,。通過改造AAV的ITR序列可以制造出自身互補型的AAV（ self-complementary AAV，scAAV）,。這一類型AAV可以高效的啟動基因的轉錄,，更快的發(fā)揮功能。其實普通的AAV病毒屬于單鏈DNA病毒,，導入細胞之后首先需要形成雙鏈DNA然后才能發(fā)揮功能,；但scAAV導入進去就是雙鏈DNA，所以一旦被導入就可以迅速及時的發(fā)揮功能,；

●  持續(xù)活性的啟動子,。AVXS-101攜帶人類完好的SMN1基因,，經(jīng)由一個有持續(xù)高活性的雜合啟動子（CMV和雞的β-actin雜合）驅動表達（并沒有選擇肌肉特異的啟動子，恐怕免疫原性會不?。?。該啟動子幾乎可以在任何組織內(nèi)高效表達外源基因，可以進一步高效修補患者的基因缺陷,。

●  SMN1基因缺陷（缺失或者點突變）,，SMN2有兩個copy完好；

●  病人血清中Anti-AAV9 antibody 濃度不能高于1:50（這個濃度越高代表導入的AAV9越能被清除掉）,；

●  患者年齡不能超過9個月（越早治療效果越好,，但患者耐受免疫反應的能力可能也會變?nèi)酰?/span>

靜脈滴注。文章結果顯示高劑量2.0×10E14 vg/Kg組效果更明顯,。我們可以據(jù)此估計下每個患者的病毒總量約為10E15 vg（按照5kg計算）（國內(nèi)還沒有公司或者單位能生產(chǎn)如此大規(guī)模的GMP級別的AAV?。?/span>

小編觀點

●  AAV作為最具潛力基因治療工具表現(xiàn)真的不俗，至少短期內(nèi)（文章是做了2年）效果極其漂亮,；患者孩子們活的非常好,，也沒有明顯的副作用；AAV9還屬于AAV2.0時代的載體,，也許AAV3.0時代的載體效果會更好,，免疫原型會更低。

●  即使如此,，長時間跟蹤治療效果仍是必須,。可能需要持續(xù)跟綜基因SMN1的表達情況,，以及潛在的毒副作用,，最主要的是免疫反應；實際上在治療過程中,，患者一直服用類固醇prednisolone,，防止劇烈的炎癥反應。

●  scAAV載體雖然好,，表達SMN是個很好的選擇,。但這一類型的載體不是隨便能用的，因為scAAV載體會犧牲病毒的包裝能力（正常是4.8k,，scAAV是其大小一半-2.4k）.而人源SMN1只有885bp,，恰好合適；（假如需要過表達spCas9-4.2k那就壓根不能用scAAV）,。

●  相對于Spark的Luxturna，AVXS -101第一次實現(xiàn)了全身給藥的治療,。這個難度還是很大的,，可以說目前AAV治療最大的問題就是delivery效率偏低,，免疫反應還在其次。

●  免疫反應的問題,。針對患者體內(nèi)缺乏功能性SMN1,，AVXS -101成功引入了功能完好的基因版本。但這有可能帶來免疫反應,，比如neoantigens,，后前跟蹤也許需要檢測患者體內(nèi)針對功能性SMN1的T細胞亞群及其動態(tài)變化。

●  相對于另一個最嚴重遺傳性疾病DMD的基因治療（DMD基因巨大無比,，遞送極其困難）,，AVXS -101也許提供了很多可供借鑒的經(jīng)驗，比如病毒的全身遞送問題,。

●  最后一點,，該臨床試驗招募的患者幾乎全是白人患者；目前AVXS -101的三期臨床剛剛開始招募病人,，這個應該是全球多中心的臨床試驗,。但即使效果足夠好，如果等到上市估計也要（至少）3-5年年以上的時間,。

漢恒生物的腺相關病毒（AAV）,，擁有最全的血清型：AAV2/1~AAV2/9、Rh10,、DJ,、DJ8，研究領域涉及心,、肝,、肺、腎,、肌肉,、脂肪、神經(jīng),、眼科學等等,，旨在為基因治療貢獻一份力量，致力于：讓科學研究更好的轉化為社會價值,！

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