1,、銀屑病及其流行病學(xué)

銀屑病為慢性免疫介導(dǎo)的,、慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病,。銀屑病發(fā)于皮膚和指甲，并伴隨一系列合并癥,。皮膚損傷位于局部或全身,，對(duì)稱居多，邊界清晰,，紅疹和斑塊,，通常覆蓋白色或銀色的鱗片。皮損引起瘙癢和刺痛,。

銀屑病最常見(jiàn)的癥狀有：

皮膚鱗屑：92%

瘙 癢：72%

紅 斑：69%

疲 勞：27%

腫 脹：23%

燒 灼 感：20%

出 血：20%

斑塊銀屑病是最常見(jiàn)的類型,，占銀屑病患者的80%~90％。大約80％的銀屑病患者是輕度至中度銀屑病,，20％屬于中度至重度銀屑病,。約20~30%的銀屑病患者可能發(fā)展成為銀屑病性關(guān)節(jié)炎，因此對(duì)這些患者進(jìn)行早期干預(yù)至關(guān)重要,。

銀屑病引起的其他并發(fā)系統(tǒng)疾病而致患者死亡率升高,。

最常見(jiàn)的并發(fā)癥包括：高血壓、糖尿病脂代謝異常,、代謝綜合征,、心臟病等。

據(jù)報(bào)道：

1. 3%至34.7%的銀屑病患者患有慢性炎性關(guān)節(jié)炎（銀屑病性關(guān)節(jié)炎）,，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形和殘疾,；

2. 2%至69%的銀屑病病人有指甲病變；

報(bào)告稱銀屑病患者更易患心血管疾病和其他非傳染性疾?。∟CDs）,。

銀屑病是一種復(fù)雜疾病，會(huì)給患者生活帶來(lái)諸多后果,，下圖介紹了該疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)的情況,。

BoD：疾病負(fù)擔(dān)；CVD：心血管疾??；Qol：生存質(zhì)量

發(fā)病率情況

各國(guó)發(fā)布的銀屑病患病率介于0.09%和11.4%之間，在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家,，患病率為1.5-5%,。

患病率在各大州、各種族中差異很大,。男女性的銀屑病患病率相當(dāng),。銀屑病可出現(xiàn)在任何年齡,。一些研究顯示銀屑病的平均發(fā)病年齡為33歲并且75%的病例為46歲以下，其他研究則提出銀屑病的發(fā)病時(shí)間呈雙峰分布,，第一個(gè)峰在16-22歲,，第二個(gè)峰在57-60歲。

美國(guó)2010年約有750萬(wàn)銀屑病患者,，患病率約為2.43%,。

中國(guó)張建中等于2007-2008年調(diào)查了大陸六個(gè)城市（太原、西昌,、廊坊,、焦作、淄博,、海拉爾）居民銀屑病患情況,，按照2003年人口普查的年齡和性別構(gòu)成進(jìn)行標(biāo)化后，患病率為0.47%,。

新華社2016年10月曾報(bào)道,，據(jù)中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)銀屑病患病人數(shù)已達(dá)650萬(wàn),，且呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì),，而多數(shù)患者會(huì)同時(shí)罹患焦慮和抑郁，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,。

2,、銀屑病的治療

說(shuō)起銀屑病治療,，給我印象最深刻的就是帖得到處都是治療牛皮蘚,、銀屑病的小廣告。這一方面說(shuō)明這種疾病病因復(fù)雜,、病程長(zhǎng),、很難治愈且復(fù)發(fā)；另一方面,，患者往往羞于啟齒,，尤其是病變出現(xiàn)在臉部或手等顯眼的部位時(shí)，使得這種小廣告大行其事,，扮演著救命稻草的角色,。

最新的《2014 版中國(guó)銀屑病治療專家共識(shí)》對(duì)于銀屑病治療的描述如下：

1、外用藥治療

糖皮質(zhì)激素,、維生素D3衍生物,、他扎羅汀聯(lián)合和序貫療法常為臨床一線治療。

2,、物理療法

治療銀屑病的主要物理療法是光化學(xué)療法（PUVA,，photochemotherapy,，利用光致敏劑效應(yīng)來(lái)加強(qiáng)紫外線治療皮膚病效果的方法）主要治療中重度銀屑病，包括泛發(fā)性斑塊狀,、紅皮病性和膿皰性銀屑病,。窄譜UVB（311nm左右的窄譜中波紫外線照射產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等作用）。治療中重度尋常性銀屑病每周照射3,，4次,，有效率可達(dá)80％左右。

3,、系統(tǒng)治療

一線藥物包括甲氨蝶呤(MTX),、環(huán)孢素、維A酸類,；二線藥物包括硫唑嘌呤,、羥基脲、來(lái)氟米特,、麥考酚酯,、糖皮質(zhì)激素、抗生素,。

3,、研發(fā)靶點(diǎn)——TNF-α阻斷劑、IL-17和IL-23

下圖的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)示意圖展示了從刺激物→巨噬細(xì)胞活化→細(xì)胞因子介導(dǎo)→角蛋白增生→銀屑病的過(guò)程,，從中可以發(fā)現(xiàn)TNF-α,、IL-17、IL-23等細(xì)胞因子是整個(gè)通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。

針對(duì)這些靶點(diǎn),，科學(xué)家們開發(fā)了不同種類的治療藥物。下面逐一進(jìn)行介紹：

A.TNF—α抑制劑

TNF—α抑制劑是生物制劑,，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎疾病的治療是二十世紀(jì)臨床免疫學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)史上的一個(gè)革命性進(jìn)展,。

從上世紀(jì)七十年代TNF—α被揭示是自身免疫性關(guān)節(jié)炎最主要的促炎細(xì)胞因子以來(lái)，經(jīng)過(guò)了二十多年的研究,，1998年研究者成功研制出了針對(duì)免疫抑制治療的生物制劑——TNF—α抑制劑,，并將其應(yīng)用于臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，給臨床醫(yī)生,，特別是風(fēng)濕科醫(yī)生提供了現(xiàn)代化的醫(yī)療武器,，同時(shí)也給風(fēng)濕病患者帶來(lái)了療效改善。

代表性藥物有：

TNF-α抑制劑的藥物能夠精確地定位TNF-α，來(lái)個(gè)“玉石俱焚”,，從而抑制TNF-α的活性,。即使免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題，也能夠保護(hù)相關(guān)器官不受損害,。

不過(guò)TNF-α抑制劑由于其特性限制,，使用該藥的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)很高，而且有些感染還是致命的,。因此,，生產(chǎn)該類藥物的公司都會(huì)在說(shuō)明書上標(biāo)明用藥的風(fēng)險(xiǎn)，有的公司還會(huì)附上黑框警告,。恩利?（注射用依那西普）說(shuō)明書上的黑框警告,。修美樂(lè)?（阿達(dá)木單抗注射液）說(shuō)明書上的警告。

雖然研究顯示,，該類藥物導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)會(huì)在用藥1年以后逐漸消失,，但是鑒于可能引發(fā)的感染之嚴(yán)重性（可能致命），醫(yī)生還會(huì)建議患者在接受治療的過(guò)程中嚴(yán)加小心,，以規(guī)避感染風(fēng)險(xiǎn),。至于活動(dòng)性結(jié)核、嚴(yán)重感染等狀態(tài),，是一律禁用該類藥物,。

然而，有高達(dá)40%的患者對(duì)TNF阻斷劑治療不足或無(wú)反應(yīng),。據(jù)美國(guó)銀屑病基金會(huì)(National Psoriasis Foundation)調(diào)查,，有高達(dá)52%的患者表示對(duì)自身疾病管理不滿意。

因此,，新出現(xiàn)的抗炎藥物將極大地改善銀屑病,、銀屑病關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疾病的臨床標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

B. 白介素17（IL-17）

白介素17A（亦稱為 CTLA-8 ）,，是由 CD4+ T 細(xì)胞表達(dá)的一種多效性細(xì)胞因子，能促進(jìn)炎性反應(yīng),，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、哮喘、多發(fā)性硬化,、牛皮癬,、移植排斥反應(yīng)等病理過(guò)程中表達(dá)水平升高。

白介素17（IL-17）家族細(xì)胞因子是一類新近被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子類群，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)該家族成員與炎癥的發(fā)生有著密切的聯(lián)系,。IL-17是免疫反應(yīng)中調(diào)控炎癥發(fā)生的重要因素,。其功能從細(xì)胞層面可以分兩方面來(lái)說(shuō)：

第一，全身性反應(yīng)：其對(duì)于中性粒細(xì)胞的募集,、成熟和激活有非常重要的作用,，研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL17或者Th17會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺陷以及對(duì)金黃色葡萄球菌和真菌等抵抗力減弱，另外,，其還能促進(jìn)肝合成急性期蛋白,，造成機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡；

第二,，局部功能：IL17能夠誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子,，例如IL6、IL8 (募集Neutrophil)和CCL20 (募集Th17),。

對(duì)于自身免疫疾病動(dòng)物模型研究表明,，IL-17或其受體IL-17R基因剔除小鼠能夠顯著抑制自身免疫疾病的誘導(dǎo)，而將IL-17抗體注射到小鼠體內(nèi)亦可以很大程度地減少自身免疫疾病的發(fā)生,，表明阻斷IL-17的功能很可能會(huì)有效的治療自身免疫疾病,。

FDA批準(zhǔn)了以下幾種藥物：

C.白細(xì)胞介素-23（IL-23）

IL-23是一種異源二聚體細(xì)胞因子，由兩個(gè)亞基組成,，分別是p19（IL-23 alpha 亞基）和IL-12的p40,。

IL-23 具前炎癥反應(yīng)活性，通過(guò) STAT3 信號(hào)通路激活記憶性 CD4 +T 細(xì)胞并刺激其增殖,。

IL-23 與樹突狀細(xì)胞結(jié)合后,，激發(fā)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1 和腫瘤壞死因子 TNF ，并刺激樹突狀細(xì)胞自分泌產(chǎn)生 IL-12 ,。

FDA批準(zhǔn)了以下幾種單抗：

以IL-17,，IL-23為靶點(diǎn)的產(chǎn)品的不良反應(yīng)主要包括感染,、注射部位的反應(yīng)、惡心,、過(guò)敏等,，使用前需要評(píng)估結(jié)核狀態(tài)和免疫接種。Siliq還警告使用者有自殺行為和傾向,，需要額外注意,。

D. 其他可能與銀屑病相關(guān)的細(xì)胞因子：IL-17C、IL-29,、IL-27,、IL-36

IL-17C細(xì)胞介素17C 不同于其他白細(xì)胞介素17家族，是一種來(lái)源于上皮細(xì)胞的新型多功能細(xì)胞因子,，在多種病原感染和炎癥反應(yīng)中檢測(cè)出優(yōu)先誘導(dǎo)性的表達(dá),。

IL-27 白細(xì)胞介素27 是白細(xì)胞介素12家族的細(xì)胞因子，對(duì)不同類型的免疫細(xì)胞具有重要調(diào)控作用,。白細(xì)胞介素27由p28和EBi3兩個(gè)亞基組成的異源二聚體,，主要由活化的抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生，其受體由WSX-1和gp130組成,。白細(xì)胞介素27與受體結(jié)合,，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路，誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化,，促進(jìn)髓系細(xì)胞炎癥反應(yīng),，同時(shí)還增強(qiáng)細(xì)胞Toll樣受體表達(dá)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,，白細(xì)胞介素27與銀屑病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)

IL-29 白細(xì)胞介素-29 是一種新發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素,，是IL-10細(xì)胞因子超家族的一員，通過(guò)與其獨(dú)特的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),。IL-29利用與Ⅰ型干擾素相似的Janus蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)途徑發(fā)揮抗病毒作用,，同時(shí)IL-29通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生特定的趨化因子，促進(jìn)皮膚T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),，引起并維持炎癥,，從而與銀屑病的發(fā)病關(guān)系密切。

IL-36 白細(xì)胞介素36 主要分布在皮膚,、支氣管上皮和腦組織中,，通過(guò)與受體復(fù)合體結(jié)合作用于上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等,，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用,。白細(xì)胞介素36受體廣泛低表達(dá)，且未被高度調(diào)控,，在皮膚中能與分布廣泛的白細(xì)胞介素36發(fā)揮其免疫學(xué)效應(yīng),。因此，抗白細(xì)胞介素36受體的抗體可成為銀屑病的潛在治療,。

4,、TNF-α、IL-17和IL-23,，誰(shuí)將成為寵兒,？

IL-17、IL-23相關(guān)產(chǎn)品在近幾年新秀輩出,，并顯示了強(qiáng)有力的上升勢(shì)頭：

霸主地位,，難以撼動(dòng)——TNF-α抑制劑

一直以來(lái)，抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單抗藥物統(tǒng)治著自身免疫疾病的治療市場(chǎng),，多種TNF-α單抗藥物的銷售全球領(lǐng)先,。

據(jù)IMSHealth數(shù)據(jù)顯示，艾伯維抗TNF人源化單克隆抗體修美樂(lè)（Humira）依然穩(wěn)居世界暢銷藥榜首,，2017年銷售額達(dá)184億美元,；2010年2月，我國(guó)CFDA批準(zhǔn)Humira上市,。

此外,，輝瑞公司用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）融合蛋白類TNF-α抑制劑恩利（Enbrel）2017年銷售82.3億美元（比2014的90億美元略有下降）。

推陳出新,、迎頭趕上——IL-23

以Stelara（優(yōu)特克單抗）為代表的IL-23為代表的藥物,，是銀屑病的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)用藥，雖然在臨床上屢屢被anti-IL17A等新星頭對(duì)頭打敗,，但受益于自身免疫疾病藥物市場(chǎng)的整體快速擴(kuò)容,，持續(xù)增長(zhǎng)。同時(shí)2018年3月剛批準(zhǔn)的LUMYA,，也增加了這個(gè)陣營(yíng)的實(shí)力,。