1,、LncRNA的生物學特性及功能

　　LncRNA主要由RNA聚合酶Ⅱ轉錄，種類和功能眾多,，可存在于細胞質和細胞核內(nèi),，以初始轉錄的RNA或剪接RNA形式發(fā)揮功能,。基因座非常類似于信使核糖核酸（mRNA）,，但編碼lncRNA的基因更傾向位于基因內(nèi)含子中,，這樣可以減少共轉錄剪接的效率，比起進化中傳統(tǒng)的重復序列,，lncRNA面臨著更高的選擇壓力,。lncRNA通過順式作用及反式作用調(diào)控基因的轉錄過程。lncRNA可通過表觀遺傳,、轉錄調(diào)控以及轉錄后調(diào)控等多種機制調(diào)控DNA甲基化,、組蛋白修飾或染色質重構，使基因沉默或激,。它可以作為支架結合多種蛋白從而發(fā)揮生物學功能,，它還可以形成一個錨定點，通過征集或扣押某些蛋白因子,，參與核酸序列的合成和重構,，從而調(diào)節(jié)不同的生命活動。此外有研究顯示lncRNA 還可以作為微小核糖核酸海綿吸附microRNA,，從而調(diào)控細胞的生命活動,。

2、lncRNA與心血管疾病的關系

　　研究發(fā)現(xiàn),，lncRNAs的表達或功能異常與人類疾病的發(fā)生密切相關,，包括癌癥、退行性神經(jīng)疾病,、炎癥性疾病在內(nèi)的多種重大疾病,。隨著研究的逐步深入，越來越多的與心血管疾病相關的lncRNAs進入我們的視野,，這些lncRNAs在心血管疾病患者和小鼠心臟病理模型中不斷被發(fā)現(xiàn),，在心肌梗死、心力衰竭等疾病中差異表達的心臟特異性lncRNAs可能在心臟結構重塑,、心肌再生,、心功能改變及心血管疾病中發(fā)揮重要作用，為心血管疾病的發(fā)病機制及干預機制提供了新的思路,。

2.1 lncRNAs與急性心肌梗死

??2010年日本科學家Rapicavoli等研究發(fā)現(xiàn)了一種新的lncRNA,，并將其命名為心肌梗死相關轉錄本(Myocardial infarction－associated transcript，MIAT),，其長度約為9kb,，主要表達于神經(jīng)系統(tǒng)，在視網(wǎng)膜細胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。全基因組單核苷酸多態(tài)性研究表明MIAT中存在的SNP位點rs2301523與心肌梗死及多種疾病易感性高度相關,。在心肌梗死組中非ST段抬高型心肌梗死MIAT水平比ST段抬高型心肌梗死高,，并進一步證明MIAT與心肌梗死有關且可能作為預防或治療心肌梗死的靶點。動物實驗表明,，應用小鼠心肌梗死模型許多l(xiāng)ncRNAs產(chǎn)生改變,，其中MIAT1和MIAT2上調(diào)，心肌梗死24小時后 MIAT1和MIAT2表達達到高峰且48小時后回落到基礎水平,。進一步通過原位雜交發(fā)現(xiàn)MIAT1定位在心肌梗死模型小鼠的左心室且MIAT1和MIAT2表達與心室重塑,、心臟射血分數(shù)相相關。除此之外,，來源于線粒體基因的LIPCAR被認為是AMI后重塑的一個標志物,。MDRL，H19,、UCA1等lncRNAs已被證明和在急性心肌梗死中發(fā)揮作用,。為心肌梗死和診斷的治療提供了新的靶點和方向。

2.2 lncRNAs與心肌肥厚

??心肌肥厚常伴隨不良的心肌重塑降低了心肌順應性,，增加了心力衰竭的危險性,，目前大量研究正在探索lncRNAs對心肌肥厚和心肌重構的作用。通過對心肌肥厚小鼠模型進行表達譜功能分析,，發(fā)現(xiàn)存在lncRNA－mRNA共表達網(wǎng)絡體系,，進而發(fā)現(xiàn)與心肌肥大、橫紋肌肥大,、肌肉肥厚等心肌肥厚病理過程相關的多種lncRNAs,。科學家在主動脈弓縮窄和人心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)高表達的lncRNA AK04845,，將其命名為心肌肥厚相關因子(CHRF),，廣泛表達在心血管和其他組織，通過直接與拮抗心肌肥厚分子miRNA489結合并下調(diào)其表達水平,，通過上調(diào)下游髓樣分化初級應答基因進一步激活NF－?B系統(tǒng)來誘導心肌肥厚發(fā)生,，在心肌細胞誘導心肌肥厚、凋亡,。

??心臟成纖維細胞有助于改善壓力負荷所致心肌細胞肥大和隨后出現(xiàn)的心力衰竭,，具有心臟保護功能。lncRNA微陣列芯片技術分析發(fā)現(xiàn),，在一些神經(jīng)內(nèi)分泌信號如血管緊張素II等作用下,，心臟成纖維細胞lncRNA表達會發(fā)生顯著改變，進一步實時定量PCR證實在心臟成纖維細胞中發(fā)生改變的6個lncRNAs中,，lncRNA－NR024118表達隨著時間延長而下降,。在ANGII誘導的心肌細胞肥大模型中發(fā)現(xiàn)lncRNA BC088254和Phb2表達降低,，表明BC088254和Phb2與心肌肥厚有關，進一步的研究表明lncRNA BC088254在壓力性負荷誘導心肌肥厚模型中有重要調(diào)控作用,。

2.3 lncRNAs與心力衰竭

??心力衰竭是心血管疾病的終末階段,，也是心臟疾病的重要死因，在世界范圍內(nèi)具有較高死亡率,。在心力衰竭的進展過程中，一些胎兒型基因表達增加,，一些成人型基因表達降低,，這種基因表達紊亂導致心肌重構。心肌肥厚是心力衰竭的結構改變,，也是心力衰竭的治療靶點,。lncRNA不僅參與心力衰竭的發(fā)展，研究表明它還可以作為預測心力衰竭患者心血管事件發(fā)生的標志物之一,。lcnRNA uc022bqs.1 與心力衰竭患者遠期心血管死亡事件具有顯著相關性,。研究者們在小鼠心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)的參與心力衰竭發(fā)病，具有心臟特異性的lncRNAs,，被命名為肌球蛋白重鏈相關的RNA轉錄物(Myheart或Mhrt) ,。Mhrt是一種心臟保護性lncRNA，為ATP依賴的染色質重塑因子,。Mhrt通過在DNA水平阻止相關復合物識別靶DNA,，抑制染色質結合DNA和染色質重塑，進行基因水平調(diào)控,。在其他一些關于心力衰竭的研究中,，CDKN2B－AS1/ANRIL, HOTAIR和LOC285194/TUSC7表現(xiàn)出作為心力衰竭生物學標志物的潛力。

3,、前景與展望

　　目前l(fā)ncRNAs的研究取得了迅猛進展,，隨著科技的進步，研究技術及研究手段的不斷發(fā)展,，對lncRNAs研究以及醫(yī)學信息學發(fā)展的深入,，研究心血管疾病中l(wèi)ncRNAs的作用機制可能會成為心血管疾病發(fā)病和治療的突破口。目前的研究已經(jīng)揭示了部分lncRNAs生物生成機制和調(diào)控通路以及它們在心血管疾病中的作用,，但其介導的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡及其作用機制仍然存在大量空白,。隨著科學技術的不斷進步和研究方法的穿心，我們期待能夠更快更高效地發(fā)現(xiàn)心血管疾病相關的功能性lncRNAs,，并進一步闡明它們影響心血管疾病發(fā)生的分子機制,，為心血管疾病提供新的診斷依據(jù)和防治手段。