編譯：小北，編輯：十九,、江舜堯,。

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心臟疾病是世界范圍導(dǎo)致死亡的主要因素，受外界壓力或者刺激下,，心臟通過(guò)不同的重塑維持內(nèi)穩(wěn)態(tài),。在重塑的起始機(jī)體會(huì)改變企圖彌補(bǔ)異常。在心臟重塑過(guò)程中補(bǔ)償機(jī)制逐步失調(diào),。這一改變將導(dǎo)致心臟收縮異常,，最終導(dǎo)致心力衰竭。當(dāng)心臟面臨嚴(yán)重的病理改變,，如膠原蛋白的產(chǎn)生,、非收縮性瘢痕組織、心肌壁變薄,、心室進(jìn)行性擴(kuò)大和擴(kuò)張,，病人將有一個(gè)較差的預(yù)后同時(shí)提高死亡率。盡管在包括心力衰竭等心肌疾病治療方面已經(jīng)取得重要進(jìn)展,，仍然缺乏改變疾病率和死亡率的治療選擇,。新的治療靶向的發(fā)現(xiàn)急需發(fā)展成為治療心臟疾病的有效手段。

大多數(shù)的研究聚焦參與心肌疾病發(fā)生發(fā)展的編碼基因,。然而在哺乳動(dòng)物基因組中絕大多數(shù)轉(zhuǎn)錄激活的是非編碼蛋白（75%–90%）,，只有一小部分DNA編碼的蛋白（2%）。因此,，探究RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是必須的,，越來(lái)越多的證據(jù)也提示非編碼RNA（ncRNAs）參與調(diào)控蛋白編碼基因的表達(dá)。ncRNAs包括有功能的RNA,、幾乎所有的ncRNAs,、microRNAs (miRNAs)、long ncRNAs (lncRNAs),、circular RNAs (circRNAs)備受 生理學(xué)和病理生理學(xué)方面研究的關(guān)注,，包括心血管生物學(xué)和疾病,。近期也發(fā)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)標(biāo)的ncRNAs能夠通過(guò)sORFs編碼穩(wěn)定的功能肽段，并且這些從sORFs產(chǎn)生的微小肽段參與調(diào)控心臟的生理功能,。大多數(shù)的RNAs都經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄后修飾,，有超過(guò)100個(gè)RNA分子修飾包括mRNA的剪接、成核,、穩(wěn)定和翻譯進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá),。其中N6-甲基腺嘌呤(m6A)是RNA修飾中與人類疾病緊密聯(lián)系的一種。盡管對(duì)于m6A RNA修飾的研究都關(guān)注在腫瘤的生物學(xué),，近期的研究也顯示m6A修飾參與心臟疾病,。

在本綜述中，研究者系統(tǒng)總結(jié)了近期在心臟疾病中ncRNA和RNA修飾包括心肌重塑,、纖維化以及再生,。同時(shí)討論了在心肌疾病中診斷和治療應(yīng)用的發(fā)展與挑戰(zhàn)。

ncRNAs在心臟疾病中扮演重要角色

miRNAs在心臟疾病中進(jìn)行基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)

miRNAs是長(zhǎng)度為20-22個(gè)nt的小的單鏈ncRNAs,，通過(guò)導(dǎo)向它們的靶mRNAs到RISC沉默復(fù)合體調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá),。線蟲(chóng)中的lin-4是20世紀(jì)90年代初期第一個(gè)被詮釋的miRNA。該分子抑制靶基因的表達(dá)調(diào)節(jié)蠕蟲(chóng)幼蟲(chóng)的發(fā)育時(shí)間,。隨后的研究報(bào)道人類基因組中約1/3的基因受miRNAs調(diào)節(jié),，這也提示miRNA在一系列生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。大量的數(shù)據(jù)表明miRNA參與每個(gè)生物學(xué)過(guò)程,，包括增殖,、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展,。越來(lái)越多的證據(jù)也提示miRNAs與心肌的生理和病理密切相關(guān)（表1）,。

表1 miRNA調(diào)節(jié)與心肌功能列表

心肌富集的miRNAs

因此,，這些在心肌富集的miRNAs可作為心肌細(xì)胞的門衛(wèi),，維持心肌細(xì)胞的生理機(jī)能，包括收縮裝置的組裝和功能,、控制電生理學(xué)的功能,，確保血液泵血循環(huán)的有效性和協(xié)調(diào)性,。

廣泛表達(dá)的miRNAs

除了心肌富集的miRNAs，一些廣泛表達(dá)的miRNAs在心臟病理學(xué)中扮演重要角色,。之前的研究指出miR-21參與多個(gè)心臟異常的病理過(guò)程,，包括錯(cuò)配、心律不齊,、心力衰竭,、梗塞。Thum等人發(fā)現(xiàn)miR-21能夠通過(guò)抑制Spry1的表達(dá)活化ERK/ MAPK信號(hào)通路,，進(jìn)而促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞活化和生長(zhǎng)因子分泌,。有趣的是，antagomiR-21的靜脈注射能夠抑制心肌纖維化并且保存心肌的功能,。然而,，準(zhǔn)確的機(jī)制依然不明確。這也提示成纖維細(xì)胞外染色體衍生的miR-21_3p(miR-21*)是一個(gè)潛在的旁分泌RNA分子能夠誘導(dǎo)心肌肥大,。近期的研究表明miR-21通過(guò)靶向TGF-b1/Smad7信號(hào)通路在心肌成纖維細(xì)胞活化和MI后的心肌纖維化中扮演重要角色,。有趣的是Smad2和Smad3的磷酸化作為TGF-b信號(hào)通路下游的效應(yīng)因子，壓力負(fù)荷下通過(guò)反饋回路與DROSHA相互作用促進(jìn)miR-21的加工,。Zhou等人也表示miR-21能夠促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增殖,，通過(guò)靶向Jagged1促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)說(shuō)明通過(guò)基因剪接使miR-21缺失并不與antagomiR干擾所導(dǎo)致的心肌表型一致,，這也提示miR-21功能的短暫干擾可能通過(guò)其他機(jī)制進(jìn)行彌補(bǔ),。

MiR-21也參與調(diào)節(jié)缺血性心肌病中心肌細(xì)胞的凋亡。AMI后梗死區(qū)域6小時(shí)miR-21下調(diào),。此外的研究發(fā)現(xiàn)miR-21通過(guò)PDCD4/AP-1信號(hào)通路靶向PDCD4抑制缺氧誘導(dǎo)的凋亡,。因此miR-21降低由于缺血-再灌注(I/R)損傷導(dǎo)致的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，發(fā)揮保護(hù)作用,。

MiR-15家族包含六個(gè)成員都具有相同的種子序列,，包括miR-15a、miR-15b,、miR-16-1,、miR-16-2、miR-195以及miR-497,。近期一些研究也表明miR-15家族在心肌疾病的發(fā)病機(jī)理中扮演重要角色,。Tijsen等人發(fā)現(xiàn)miR-15家族成員在肥厚性心臟中上調(diào)。利用LNA基礎(chǔ)上的antimiRs抑制miR-15b導(dǎo)致心肌肥大過(guò)程中心臟的重量顯著升高,、過(guò)度纖維化并且膠原沉積,。MiR-15家族能夠抑制經(jīng)典的和非經(jīng)典的TGFb信號(hào)通路，在心肌纖維化和心肌肥大中組成了重要的信號(hào)通路，通過(guò)靶向多個(gè)直接的和間接的基因,，包括TGFbR1,、P38、SMAD3,、SMAD7,、血管內(nèi)皮素等發(fā)揮作用。之前的報(bào)道指出miR-195在肥大生長(zhǎng)和心臟內(nèi)室重塑中發(fā)揮重要作用,。更指出miR-195在肥大的心肌細(xì)胞中表達(dá)升高阻礙了LKB1/STRAD/MO25復(fù)合體的形成,，通過(guò)抑制MO25激活AMPK信號(hào)通路。

總之，miRNAs仍需大力探索,。在表1中參與心肌生理和病理過(guò)程中的miRNAs并未詳細(xì)描述,。

LncRNAs在調(diào)節(jié)心臟疾病中具有許多生物學(xué)功能

基因組大規(guī)模平行測(cè)序新技術(shù)使研究者發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物基因組中大量的區(qū)域能夠轉(zhuǎn)錄成RNA。驚奇的是所有蛋白編碼的序列僅來(lái)自大約人類基因組序列的1.5%,。結(jié)果,，許多非編碼的轉(zhuǎn)錄本已經(jīng)被確定,。隸屬于ncRNAs的lncRNAs長(zhǎng)度大于200nt。越來(lái)越多的研究證實(shí)lncRNA在調(diào)節(jié)心血管生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用,。研究者系統(tǒng)羅列了在心肌重塑中具有重要功能的lncRNAs,，包括參與心肌肥大、凋亡,、壞死和纖維化（表2）,。

心肌肥大是心臟面臨過(guò)量負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng)，然后持續(xù)的肥大通常導(dǎo)致心力衰竭,。近期研究起源于MYH7位點(diǎn),，在成人心臟中富集的lncRNA Mhrt通過(guò)與Brg1相互作用、抑制Brg1的功能,，保護(hù)心臟免受病理性肥大,。Brg1是一個(gè)染色質(zhì)重塑的調(diào)節(jié)因子，在壓力刺激下活化并引起心肌細(xì)胞的異常表達(dá),。相反的,，lncRNA Chaer心肌肥大必需的因子，Chaer與PRC2相互作用干擾PRC2在基因組位點(diǎn)的靶向,，這將抑制促肥大基因啟動(dòng)子區(qū)域依賴PRC2的H3K27me3,，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。LncRNA調(diào)節(jié)心肌肥大的分子機(jī)制并不局限于表觀調(diào)控因子,，還可以內(nèi)源捕獲miRNAs,。例如lncRNA Chrf作為一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性的RNA通過(guò)分離miR-489，使miR的靶向MYD88去抑制,。此外,，ROR、H19,、Plscr4,、(MIAT)75能夠通過(guò)相似的機(jī)制抑制不同的miRNAs調(diào)節(jié)心肌肥大。

在心臟疾病中APF,、CAIF,、MALAT1能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的凋亡和自噬。在病理?xiàng)l件下APF的上調(diào)能夠通過(guò)miR-188-3p去抑制ATG7,，這將導(dǎo)致自噬異常和細(xì)胞死亡,。相反，lncRNA CAIF作為心臟保護(hù)的調(diào)節(jié)因子,，能夠通過(guò)直接靶向啟動(dòng)子區(qū)抑制p53誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄,，這將在MI過(guò)程中抑制心臟自噬從而保護(hù)心臟。在I/R損傷中，MALAT1在心臟中高表達(dá),，通過(guò)分離miR-203引起更嚴(yán)重的心肌炎癥和凋亡,。

除了心肌細(xì)胞炎癥和凋亡，lncRNAs同樣能夠調(diào)節(jié)心律不齊和纖維化,。在心肌細(xì)胞中MALAT1通過(guò)調(diào)節(jié)miR-200c-HMGB1軸線的表達(dá)調(diào)節(jié)電生理活性,。MALAT1敲除后通過(guò)HMGB1調(diào)節(jié)的瞬時(shí)外向鉀電流和Kv4.2/Kv4.3通道蛋白的表達(dá)，同時(shí)能夠抑制AngII引起的成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成,，進(jìn)而通過(guò)miR-145抑制TGF-b1的活性抑制心肌纖維化,。此外，Wisper,、MEG3,、GAS5也有報(bào)道通過(guò)許多分子機(jī)制參與心肌纖維化的調(diào)節(jié)。

如上述所提到的,，lncRNAs在壓力刺激下的心肌重塑發(fā)揮重要作用,。重要的是包括Bvht、Fendrr在內(nèi)的lncRNAs在心肌譜系中發(fā)揮作用并且這些lncRNAs缺失將導(dǎo)致發(fā)育缺陷,。這些lncRNAs通過(guò)與PRC2復(fù)合體相互作用表觀調(diào)控心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄,。

circRNAs在心臟疾病中吸收miRNA

circRNAs是一組ncRNA共價(jià)結(jié)合成環(huán)。之前的報(bào)道指出circRNAs在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)揮重要作用,，具有吸收miRNA的作用,、轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)節(jié)、選擇性剪切和蛋白編碼和蛋白圈套的活性,。其中的一些分子以組織特異性的方式表達(dá),。近期的研究發(fā)現(xiàn)circRNAs與多個(gè)心臟疾病的生理和病理過(guò)程密切相關(guān)，例如冠狀動(dòng)脈疾病,、心肌纖維化、心肌肥大以及心力衰竭,。CircRNAs在心肌肥大和心力衰竭中發(fā)揮作用的最早報(bào)道顯示circRNA HRCR表達(dá)下調(diào),，circRNA HRCR如海綿一樣可分離心肌miR-223，體內(nèi)過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HRCR過(guò)表達(dá)能夠引起miR-223的下游靶基因ACR表達(dá)升高,。ACR在心肌肥大和凋亡中扮演重要角色,，保護(hù)心臟。另一個(gè)有趣的研究發(fā)現(xiàn)circRNA Foxo3的表達(dá)在年老心臟中顯著高于年輕人心臟,。這將通過(guò)與抗衰老蛋白ID1和E2F1,，抗壓蛋白FAK和HIF-1a相互作用引起細(xì)胞衰老和阿霉素引起的細(xì)胞凋亡。這些相互作用封閉了細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)換,，抑制了他們作為轉(zhuǎn)錄因子的功能,。

越來(lái)越多的證據(jù)表明circRNAs參與調(diào)節(jié)心肌再生。超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域的circRNA circNfix在成人心臟中促進(jìn)表達(dá),。circNfix通過(guò)不同的分子機(jī)制調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的增殖,。作為miRNA的海綿circNfix能夠通過(guò)分離miR-214調(diào)節(jié)Gsk3b通路的活性。circNfix 與Ybx1,、Nedd4l相互作用,，通過(guò)泛素化降解Ybx1。敲除circNfix將促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和血管生成,。因而減弱心臟的異常保護(hù)心臟,。

除了作為RNA轉(zhuǎn)錄本發(fā)揮的作用，最賤的研究發(fā)現(xiàn)核糖體相關(guān)的circRNAs能夠產(chǎn)生可檢測(cè)的肽段,，這些肽段在心臟疾病中的作用尚不明確,，這將為未來(lái)的探索指明新的方向。

在心臟疾病中由非編碼RNA編碼的微小肽段

微小肽段是一組少于100-150個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的蛋白分子,，與具有活性的肽段不同微小肽段起源于sORFs,，位于lncRNAs和TUFs轉(zhuǎn)錄本；具有活性的肽段由更大的前體蛋白纏身,，包含N端的信號(hào)序列,。由于長(zhǎng)度較短,，對(duì)蛋白編碼的傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)程序?qū)?/span>sORFs列為假陽(yáng)性。研究表明一些sORFs具有非經(jīng)典的起始密碼子和較低的序列保守性,，因此在哺乳動(dòng)物基因組匯中發(fā)現(xiàn)這些微小肽段是一個(gè)挑戰(zhàn),。

應(yīng)用新出現(xiàn)的技術(shù)和實(shí)驗(yàn)方法，研究者開(kāi)始應(yīng)對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn),。例如,，Anderson等人發(fā)現(xiàn)一組微小肽段，命名為MLN,、PLN,、SLN。這些肽段具有相似的序列保守性,，并且通過(guò)調(diào)節(jié)心肌鈣的吸收抑制SERCA的活性,。另兩個(gè)微小肽段與MLN/PLN/SLN相似，被命名為ELN和ALN,。對(duì)于SERCA相關(guān)的微小肽段調(diào)節(jié)的研究并未止步,，在小鼠心臟中DWORFs的確認(rèn)表明通過(guò)替代SERCA抑制劑PLN、SLN,、MLN,，能夠提高SERCA的活性。截止目前,，DWORF是唯一內(nèi)源肽段可以通過(guò)物理作用激活SERCA,。隨著越來(lái)越多的微小肽段被確定，在心臟中微小肽段的數(shù)量以及它們是否具有相似的特征有待解答,。例如,，全基因組的研究在病理心臟中確定了微小肽段。有趣的是,，這些微小肽段的整個(gè)編碼序列不如傳統(tǒng)的蛋白序列保守,。這一研究提示許多從sORFs產(chǎn)生的微小肽段坐落在發(fā)揮功能的lncRNAs，例如Myheart,、chaer,、UPPERHAND、ZFAS1,、TRDN-AS,。盡管微小肽段的亞細(xì)胞定位是多變的,，且大多數(shù)定位在線粒體,，這也提示微小肽段在線粒體生物合成和功能中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。的確,，近期的研究發(fā)現(xiàn)MOXI這個(gè)微小肽段能夠與MTP以及多個(gè)線粒體相關(guān)的復(fù)合體相互作用調(diào)節(jié)線粒體的功能,，包括脂肪酸 b- 氧化,、呼吸超級(jí)復(fù)合體形成和活動(dòng)、鈣離子滯留,、活性氧種系形成,。

確定越來(lái)越多的微小肽段用于未來(lái)對(duì)RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究室很重要的，特別是確定lncRNAs的功能,。為了進(jìn)一步準(zhǔn)確確定非編碼基因的功能,，探究lncRNAs功能過(guò)程中需要排除轉(zhuǎn)錄本的編碼潛能。例如近期的研究確定了心肌發(fā)育過(guò)程中關(guān)鍵的lncRNAs：UPPERHAND,。然而,，編碼sORF的潛能在人類和小鼠UPPERHAND中均被發(fā)現(xiàn)。因此需要進(jìn)一步確定UPPERHAND是在RNA轉(zhuǎn)錄本還是微小肽段中發(fā)揮作用,?；蛘咝枰M(jìn)一步挖掘sORFs的基因組信息來(lái)確定非編碼基因。許多方法如計(jì)算機(jī)分析,、核糖體圖譜繪制,、質(zhì)譜分析以及這些方法聯(lián)合應(yīng)用來(lái)準(zhǔn)確的確定蛋白編碼的sORFs。

表2 lncRNAs的心肌功能及分子機(jī)制總結(jié)表

RNA修飾的異常調(diào)節(jié)與心臟疾病

RNA分子在轉(zhuǎn)錄后經(jīng)歷復(fù)雜的修飾,，m6A甲基化是真核生物mRNA內(nèi)部最廣泛的轉(zhuǎn)錄后修飾之一,，通過(guò)修飾mRNA或者ncRNA參與調(diào)節(jié)生理和病理的活性。盡管m6A第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)定位在mRNAs但是功能尚不明確,。近期mRNA的m6A修飾在不同的生物學(xué)過(guò)程中變化和功能有許多報(bào)道,。m6A修飾能促進(jìn)不依賴帽子的mRNA翻譯。m6A修飾在被一系列的甲基轉(zhuǎn)移酶(METTL3/14,、TAP,、RBM15/15B、ZC3H13,、KIAA1429,、METTL16等)、去甲基化酶(FTO,、ALKBH5等)以及m6A結(jié)合蛋白(YTHDF1/2/3,、IGF2BP1、HNRNPA2B1等)沉積,、轉(zhuǎn)移和確定的過(guò)程中是變化的,。越來(lái)越多的研究表明在N6-腺苷上的RNA甲基化的異常變化與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。截止近期,，m6ARNA修飾與心臟疾病之間的關(guān)系需要進(jìn)一步研究,。Dorn等人的研究發(fā)現(xiàn)一系列mRNAs的m6A修飾在心肌細(xì)胞應(yīng)對(duì)心肌肥大刺激時(shí)顯著升高。METTL3作為N6-腺苷甲基化的一個(gè)重要酶,，其過(guò)表達(dá)能夠有效的引起適應(yīng)性心肌肥大,。相反抑制METTL3的表達(dá)能夠抑制心肌細(xì)胞的肥大生長(zhǎng),。此外，METTL3敲除的小鼠在年老和壓力下逐步表現(xiàn)出病理的變化,。有趣的是,，發(fā)現(xiàn)m6A在MAPK mRNAs中特異表達(dá)，這對(duì)心肌細(xì)胞的肥大生長(zhǎng)是非常重要的,。在缺血的小鼠模型中,，宋等人發(fā)現(xiàn)Mettl33的活性升高能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Tfeb 3’UTR的m6A修飾促進(jìn)缺氧/再氧化處理的心肌細(xì)胞中HNRNPD與Tfeb pre-mRNA之間的相互作用，繼而降低Tfeb mRNA的穩(wěn)定性,。這將抑制自噬流促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡,。在另一項(xiàng)研究中，在哺乳動(dòng)物心力衰竭和缺氧型心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)FTO表達(dá)的下調(diào)以及m6A RNA修飾的上調(diào),。重要的是FTO的過(guò)表達(dá)在缺血型心臟中起保護(hù)作用,。結(jié)果顯示FTO缺失能夠引起異常的鈣穩(wěn)態(tài)和紋肌肌動(dòng)蛋白的變化。相反,，FTO過(guò)表達(dá)能夠選擇性提高收縮蛋白相關(guān)mRNAs的去甲基化,，誘導(dǎo)表達(dá)。此外在FTO過(guò)表達(dá)的缺血心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)心肌成纖維化降低,、血管生成提高,。未來(lái)的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)潛在的機(jī)制，這將導(dǎo)致MI新的治療策略的確定,。目前為止,，mRNA的m6A修飾與心臟疾病相關(guān)，發(fā)現(xiàn)ncRNAs的m6A修飾是否參與心臟疾病的發(fā)生是非常有意義的,。

mRNA翻譯的增加是心肌重塑的關(guān)鍵步驟,，包括AKT和AMPK的關(guān)鍵信號(hào)通路參與其中。與m6A修飾能夠影響mRNA的轉(zhuǎn)錄活性相似,，PABPC1 mRNA的polyA尾能夠編碼一個(gè)polyA結(jié)合的蛋白促進(jìn)翻譯,，在調(diào)節(jié)自身mRNA翻譯效率中起關(guān)鍵作用。成人心臟中Pabpc1 poly(A)尾的長(zhǎng)度短于胚胎心臟,，這一效應(yīng)與在生理?xiàng)l件下成人心臟中Pabpc1的翻譯沉默密切相關(guān),。變短的polyA尾在肥大心臟中回轉(zhuǎn)，極大的提高了Pabpc1的翻譯水平以及整個(gè)mRNA的翻譯,。不幸的是,，這一修飾是如何調(diào)控的詳細(xì)機(jī)制并未全面探究。

RNA分子是心臟疾病臨床診斷和基因治療的潛在靶向

探究心臟疾病中RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的最終目標(biāo)之一是利用RNA分子開(kāi)發(fā)臨床應(yīng)用,，將其作為疾病診斷/預(yù)后和治療靶向的生物標(biāo)記物,。在心臟疾病中除了作為調(diào)控因子，ncRNAs同樣與蛋白,、脂質(zhì)或者高密度脂蛋白相互作用形成RNA-蛋白復(fù)合體作為旁分泌因子發(fā)揮作用,，這些復(fù)合體是穩(wěn)定的，并且不易被RNA酶降解,。因此血液中ncRNAs的不同表達(dá)水平有望作為心臟疾病診斷的生物標(biāo)記物,。

在AMI中有效的生物標(biāo)記物對(duì)于評(píng)估梗塞后風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)是非常重要的。病人血漿中miR-1,、miR-126,、cTnT的表達(dá)水平顯著升高，這也提示miR-1和miR-126可作為有價(jià)值的指示因子,。miR-499在心肌細(xì)胞中特異性表達(dá)并且只在AMI后升高,。因此，miR-499可能是MI的重要生物標(biāo)記物,，特別是在NSTEMI,。別的miRNAs，如miR-208,、miR-133,、miR-1254、miR-99a,、miR-122-5p,、miR-874-3p、miR-19b,、miR-223,、miR-483-5p同樣可作為MI的生物標(biāo)記物。lncRNAs作為心臟疾病生物標(biāo)記物的潛能同樣被研究,。Vausort等人發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的lncRNAs aHIF,、KCNQ1OT1、MALAT1的水平在患者中明顯較高,，而lncRNA ANRIL的水平較低,。近期的研究表明血漿中ANRIL的水平與ISR的高危相關(guān)。其他的證據(jù)提示HOTAIR,、UCA1,、MHRT、MIAT,、LIPCAR,、CDR1AS、ZFAS1能夠作為AMI或者CAD診斷和治療的潛在標(biāo)記物,。CircRNAs在循環(huán)的血液中含量豐富并且由于閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)比線性RNAs更加的穩(wěn)定,。這些研究允許利用傳統(tǒng)的方法進(jìn)行circRNAs的檢測(cè)。CircRNA MICA在MI患者的外周血中低表達(dá),，對(duì)472例AMI患者研究發(fā)現(xiàn)circRNA MICRA能夠提高多個(gè)臨床模型的預(yù)測(cè)價(jià)值,，并且提高MI患者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),。

研究者致力于挖掘臨床診斷治療心臟疾病的靶向和方法,。盡管取得了很大的進(jìn)展但是仍然不能滿足臨床的需求。RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的許多研究,，包括ncRNAs將會(huì)繼續(xù)探究具有治療價(jià)值的RNA靶向。RNA靶向具有獨(dú)自的優(yōu)勢(shì),，并不依賴于檢測(cè)的抗體以及合成轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的酶,。因此，結(jié)合蛋白的靶向RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)極大了引領(lǐng)臨床心臟疾病應(yīng)用的突破,。

圖1 RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制圖

人類基因組注釋后,，研究者驚奇的發(fā)現(xiàn)許多蛋白編碼的基因和編碼序列的長(zhǎng)度與其他脊椎動(dòng)物甚至非脊椎動(dòng)物具有可比性。然而,，人類含更多的非編碼DNA序列,，截止20年前開(kāi)始探究ncRNAs，在心肌病理中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)包含多達(dá)數(shù)的蛋白,，似乎是冰山一角,。在本綜述中，研究者系統(tǒng)總結(jié)了RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在心臟疾病中的主要發(fā)現(xiàn),，從人類基因組的暗物質(zhì)探索開(kāi)始,。很明顯，RNA分子是這些調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不可缺少的成分,。未來(lái)的研究將幫助我們更好的了解其潛在的分子機(jī)制（圖1）,，更重要的是為擊敗心臟疾病奠定基石。

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