吳一龍團隊從21世紀初開始一直是肺癌精準治療的引領者,，隨著他們的成果不斷在臨床應用,，非小細胞肺癌患者從最初平均9個月生存期，提升至今中位生存期40多個月,，越來越多人相信,，肺癌真的可能成為“用藥控制的慢性病”。具體來說,，就是術后2年內(nèi),，用吉非替尼治療，與輔助化療相比,，足足增加了10.7月“無瘤生存”,，靶向用藥中位數(shù)為28.7個月，輔助化療為18個月,。而且吉非替尼組不良事件發(fā)生率與既往報道一致,，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。這是全球范圍內(nèi)第一次強而有力地證明術后靶向藥輔助治療是可取,、可行的,，為患者提供化療、放療外的第三條路,，也是首次成功將靶向治療從肺癌晚期推前至早期,。

在靶向治療應用前，研究證實,，中晚期肺癌的生存期平均4.3年,，早期肺癌9.4年。靶向藥應用后,，一直作為晚期肺癌一線治療方案,。成果第一作者、省肺癌研究所鐘文昭教授指出,，嘗試早期肺癌手術后靶向輔助治療,，屬于提早應用。英國研究人員發(fā)現(xiàn),，腫瘤增大,、淋巴腫，在影像學發(fā)現(xiàn)術后復發(fā)證據(jù)前，93%可通過血檢發(fā)現(xiàn)“微轉(zhuǎn)移”了,?！疤嵩鐟冒邢蜉o助治療到肺癌術后，就是為了盡早控制‘微轉(zhuǎn)移’,?！辩娢恼颜f。

其實此前全球臨床試驗求證這一理論的研究不少,，可惜都以失敗告終,。比如加拿大一項研究，患者術后分組比對,，安慰劑組甚至生存期略長,；北美研究開始意識到不能將所有患者入組比對，需要精選,，可惜沒選對,。吳一龍教授指出，上述研究在肺癌術后非小細胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs輔助治療,，因納入了Ⅰ期患者,、未排除EGFR突變陰性的患者等，研究被“對EGFR突變認識有限”耽誤了,。近年也有一項前瞻性隨機Ⅲ期BR19研究,，納入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰劑輔助治療,，也是得出陰性結果,；另一項隨機Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼輔助治療2年也未能帶來無瘤生存期獲益,。原因主要是沒有按照EGFR突變狀態(tài)選擇人群,，另外納入了約50%從輔助治療獲益有限的IB期患者。

探索連連失敗,，“靶向藥只應用于晚期,、不可手術、不能放療的患者”認識固化,，“術后用不用靶向藥”成醫(yī)學界持續(xù)爭議熱點,。事實上一個更大的焦慮“折磨著”全球醫(yī)學界——臨床上亟須找到化療／放療外的新的治療策略。幾乎有點醫(yī)學常識的人都知道,，化療／放療是典型的“殺敵一千,，自損八百”。

吳一龍團隊意識到,，執(zhí)著探索術后靶向輔助治療,，不能所有患者一樣治,，關鍵在于找到精準的獲益人群。該如何挑,？

鐘文昭介紹,，一是注意近年九項相關研究證明，針對EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者,，EGFR-TKI治療能帶來顯著生存獲益,；二是針對復發(fā)風險高的，比如有淋巴轉(zhuǎn)移的,。此外,，還要考慮上述ⅠB期肺癌患者化療效果不好，容易成為比對干擾項,，排除掉,。因此，團隊最后提出,，研究要針對的是在有EGFR突變,、伴有淋巴結轉(zhuǎn)移、早期非小細胞肺癌術后,，使用EGFR-TKI輔助治療來取代輔助化療的可能性,。剔除輔助化療獲益不明確的IB期患者，僅限于納入EGFR突變陽性的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的患者,。

研究自2011年9月19日至2014年4月24日,，共篩選483例肺癌術后病人。結果顯示,，吉非替尼組與化療組的中位無瘤生存期分別為28.7個月,、18.0個月，吉非替尼可顯著延長患者無瘤生存時間達10.7個月,，復發(fā)和死亡風險降低40%,！而且更多微轉(zhuǎn)移的N2患者比N1患者獲益更大。副作用方面,，吉非替尼組中未觀察到間質(zhì)性肺部疾病,。相比“殺傷力大”的化療組患者不愿繼續(xù)治療者眾，吉非替尼組依從性良好,，約70%的患者接受輔助治療超過1.5年,。

吳一龍教授在解讀成果時特別指出，關鍵是研究精準找到了術后靶向輔助治療的獲益人群,，即有EGFR突變,、有淋巴轉(zhuǎn)移的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小細胞肺癌術后患者。

“切除肺腫瘤后吃不吃靶向藥”的爭議可停掉了，此研究成果明年肯定會改變中國肺癌臨床治療方案,，標志著吉非替尼或?qū)⒊蔀樵缙诜切〖毎伟┗颊咝g后輔助治療的重要選擇之一,，再也不單只“手術-化療／放療一條龍”。

吳一龍指出,，一般來說，在高水平學術大會,、高級別學術雜志上發(fā)表的成果,，中國的臨床治療指南會因應而改，因此他預計,，最快明年中國非小細胞肺癌患者的治療指南肯定會改變,，醫(yī)生與患者多一種術后輔助治療方案。不過他指出,，應用該方案的,，一定是有EGFR突變的。

目前肺癌靶向治療已經(jīng)有四種靶向藥,，項目采用并不是新藥,，而是易瑞沙的老產(chǎn)品。對此,，吳一龍說,，并不是其他藥不適用，按理論推測療效應當是一樣,，但不可類推,。易瑞沙之前1.5萬／人／月，目前已降至5000多元且納入醫(yī)保,，像在廣州人均月自付不到1000元了,。

到底有多少患者將來適用于術后EGFR-TKI輔助治療？吳一龍算了算：目前約30%肺癌可手術,，其中有淋巴轉(zhuǎn)移的約三成,，這其中有約60%是EGFR突變的，關鍵是數(shù)據(jù)的基礎大——中國每年有高達70萬名新發(fā)肺癌患者,！“我們一項700多名患者的調(diào)查里,，多達200多例可適用。”他說,。靶向治療也從晚期提前至Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）,，這些適用方案的患者，預計一半是可治愈的,。吳一龍?zhí)钩?，在臨床上,，他與不少專家建議有EGFR突變的術后中期病人，尤其是淋巴轉(zhuǎn)移厲害或血液里有微轉(zhuǎn)移的,，在知情同意情況下選擇靶向輔助治療,，因為獲益已經(jīng)相當明確。不過,，他特別提醒,，發(fā)現(xiàn)肺癌，能做手術一定要做,，沒有醫(yī)生會同意放棄手術而直接上靶向藥。

對國內(nèi)患者而言,，EGFR突變是最常見的驅(qū)動基因突變，約40%-50%的肺腺癌患者具有該突變,。

EGFR特點：

• 該突變主要在肺腺癌,、亞裔、非吸煙及女性患者中,，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變,。無吸煙史者，比例高達 50-60%,；

• EGFR突變并不會跟NSCLC中發(fā)現(xiàn)的其他癌基因的突變（如KRAS突變,，ALK重排等）重疊；

• 最常見的突變位點是外顯子19和21,，占90%,，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變,。

  
  

目前已經(jīng)獲批的治療藥物如下,。

靶向治療方案：