一、EGFR-TKI輔助化療

1,、已知的研究

　　BR19研究顯示,，IB-IIIA期非小細胞肺癌患者根治術(shù)后行吉非替尼VS安慰劑輔助治療在ITT人群中DFS/OS無明顯改善，同樣,，在EGFR突變亞組分析中，實驗組與對照組相比依然沒有DFS/OS的改善。

　　RADIANT研究得出了相似的結(jié)論,，IB-IIIA期非小細胞肺癌患者根治術(shù)后行厄洛替尼VS安慰劑輔助治療，實驗組與對照組比較DFS依然沒有明顯改善。

2,、存在的問題

　　1)、非小細胞肺癌患者根治術(shù)后是否可以常規(guī)給予EGFR-TKI輔助治療,？

這個問題存在很大的爭議,，不同的研究給出了不同的答案,。MSKCC分析,、SELECT研究支持術(shù)后行EGFR-TKI輔助治療，但BR19,、RADIANT等研究得出的數(shù)據(jù)不支持術(shù)后行EGFR-TKI輔助治療,。我們還需要更有力的證據(jù)，并且各研究之間的異質(zhì)性相差很大,，因此,，臨床試驗中病人的篩選也很重要。

　　2),、非小細胞肺癌患者術(shù)后是否都需要行EGFR突變的檢測,？

　　這個問題的答案各有利弊，行EGFR突變的檢測的好處是有：利于復(fù)發(fā)患者迅速選擇治療方案以及招募存在基因突變的臨床試驗患者,；弊處在于給沒有復(fù)發(fā)的早期患者帶來了額外的分子檢測費用,，另外復(fù)發(fā)時基因突變狀態(tài)可能已發(fā)生變化；

　　3),、以DFS作為主要研究終點是否合適,？

　　雖然PFS是公認的OS可接受替代終點，但是對輔助治療而言,，OS仍然是最佳研究終點,，DFS僅適用于基于中期分析無效而計劃延長（或終止）試驗的研究終點。

　　4),、EGFR-TKI的最佳應(yīng)用時間和劑量是多少,？

　　為了確定EGFR-TKI的最佳應(yīng)用時間和劑量，研究者們進行了堅持不懈的摸索,。在應(yīng)用劑量方面,，目前SELECT、ML28280,、 MSKCC分析,、BR19等一系列研究結(jié)果建議吉非替尼/厄洛替尼可持續(xù)使用兩年，另一項ICTAN研究認為?？颂婺岬淖罴褢?yīng)用時間為6個月到1年,。

　　另外，接受EGFR-TKI治療的晚期非小細胞肺癌長期存活患者的隨訪數(shù)據(jù)表明,，即使接受了長達3年的EGFR-TKI治療也能獲得良好的生活質(zhì)量和安全性,。

　　在最佳劑量方面，由于早期患者往往擔心藥物的毒副反應(yīng),，希望降低EGFR-TKI劑量,，有研究報道EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者每天僅服用25 mg厄洛替尼。然而，一項單臂II期研究以及一系列回顧性研究結(jié)果顯示低劑量厄洛替尼組患者的反應(yīng)率和無進展生存率較標準劑量組低,，因此,，臨床在做減輕EGFR-TKI的治療劑量決策時應(yīng)更為謹慎，全面衡量,。

　　5）,、EGFR-TKI輔助治療期間的獲得性耐藥突變的原因與后續(xù)治療？

　　EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者EGFR-TKI治療后,，大部分患者都出現(xiàn)獲得性耐藥突變,，部分原因可能何EGFR基因的T790突變有關(guān)。一項回顧性研究顯示,，相對于EGFR-TKI停藥后復(fù)發(fā)患者,，T790突變更常出現(xiàn)于EGFR-TKI治療期間復(fù)發(fā)的患者（0% vs 67%，p=0.011）,。14例EGFR-TKI治療停止后復(fù)發(fā)的患者,，再次給予EGFR-TKI治療，無進展生存期達 10個月,，11例可評估病灶的患者中,，8例達到影像學(xué)緩解（73%）；SELECT研究對18例（63%）復(fù)發(fā)患者進行二次活檢發(fā)現(xiàn),，僅1例患者出現(xiàn)T790耐藥突變（這位患者是在持續(xù)服用厄洛替尼時復(fù)發(fā)的）,，而且這些患者對EGFR-TKI治療仍然敏感。因此,，即使出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥,，患者仍然可以考慮繼續(xù)行EGFR-TKI治療。

3,、對未來的展望

　　關(guān)于EGFR-TKI在非小細胞肺癌患者中的應(yīng)用,，還有很多正在進行的臨床試驗，如IMPACT WJOG6410L,、ADJUVANT CTONG 1104 等,，其中備受期待的是ML28280研究的結(jié)果，該研究是一項開放,、多中心,、隨機對照的前瞻性II期研究，比較厄洛替尼和NP方案在輔助治療中療效的差異,。研究共入住94例IIIA期根治術(shù)后的EGFR突變（Del/L858R）陽性的18歲~70歲之間非小細胞肺癌患者，隨機分為兩組,；一組每天予厄洛替尼150 mg,，持續(xù)兩年，另一組給予長春瑞濱 25 mg d1,，d8+順鉑25 mg d1-3,，或者順鉑75 mg d1 q3w,，進行4個周期至腫瘤復(fù)發(fā)。隨著這些臨床試驗研究結(jié)果的發(fā)布,，EGFR-TKI在非小細胞肺癌患者中的應(yīng)用會越來越精準和個體化,。

二、新輔助化療

　　NCCN指南推薦一些特殊患者群體接受新輔助化療,，包括縱隔淋巴結(jié)陽性的IA-IIIA期患者,；存在胸壁、近端氣道或縱隔腫瘤浸潤以及肺上溝瘤的IIB-IIIA 期和N2淋巴結(jié)陽性的IIIB期患者,。然而,，早期非小細胞肺癌能否從EGFR-TKI新輔助化療中獲益？III期非小細胞肺癌患者行EGFR-TKI新輔助化療的療效又如何呢,？同樣,，相關(guān)研究數(shù)據(jù)可以提供給我們一些參考。

　　ESTERN研究是一項評估厄洛替尼作為新輔助治療在EBUS確診的IIIA-N2期EGFR突變的非小細胞肺癌患者中療效的前瞻性II期單中心臨床研究,，結(jié)果顯示大多數(shù)患者經(jīng)過厄洛替尼治療后腫瘤體積明顯縮小,，其中1例患者達到完全緩解，完全切除率為93.8%（15/16）,。說明厄洛替尼有望改善EGFR突變的ⅢA-N2期NSCLC的完全切除率,。

　　另一項評估厄洛替尼間隔吉西他濱/順鉑作為IIIA期非小細胞肺癌新輔助治療的療效和安全性的單臂多中心Ⅱ期臨床研究CTONG1101表明，厄洛替尼與吉西他濱+鉑類交替使用作為ⅢA期非小細胞肺癌患者新輔助治療不僅提高手術(shù)切除率,，而且毒性反應(yīng)可耐受,。7例EGFR突變患者及8例野生型患者的ORR分別為85.7%和50%，R0切除比列分別是85.7%和75%,，

　　而且EGFR突變狀態(tài)亞組分析顯示EGFR突變患者療效更佳,，值得進一步深入研究。

　　EGFR-TKI用于非小細胞肺癌患者的新輔助治療得探索還處于比較早期階段,，存在的問題也較多,。比如，新輔助治療是否在某些特定人群中獲益更明顯,如EGFR突變,，III期患者,，或者滿足其他條件的患者？EGFR-TKI新輔助治療的最佳方案怎么制定,？是否需要同時加用化療,？最佳使用時間又是多少？比較厄洛替尼vs吉西他濱/順鉑作為新輔助化療方案的ML25304研究等都在進行當中,，我們可以期待這些試驗結(jié)果來回答所面臨的爭議,。

　　“路漫漫其修遠，吾將上下而求索?！蓖踅淌诜Q,，在人類與肺癌的斗爭中我們有過迷惘，也經(jīng)歷過失敗,，但從未停止過探索的腳步,。相信，隨著臨床研究者和患者的共同堅持和努力,，終將看見希望的曙光,。