問(wèn)題與數(shù)據(jù)

某研究者擬觀察某新藥的抗腫瘤效果，將70名肺癌患者隨機(jī)分為兩組,，分別采用該新藥和常規(guī)藥物進(jìn)行治療,，觀察兩組肺癌患者的生存情況，共隨訪2年,。研究以死亡為結(jié)局,，兩種治療方式為主要研究因素，同時(shí)考慮調(diào)整年齡和性別的影響,，比較兩種療法對(duì)肺癌患者生存的影響是否有差異,。變量的賦值和部分原始數(shù)據(jù)見(jiàn)表1和表2。

表1. 肺癌患者生存的影響因素與賦值

表2. 兩組患者的生存情況

對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的分析

該研究以死亡為結(jié)局,，治療方式為主要研究因素,，每個(gè)研究對(duì)象都有生存時(shí)間（隨訪開(kāi)始到死亡、失訪或隨訪結(jié)束的時(shí)間）,，同時(shí)考慮調(diào)整年齡和性別的影響,。欲了解兩種療法對(duì)肺癌患者生存的影響是否有差異，可以用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（Cox proportional-hazards model,，也稱為Cox回歸）進(jìn)行分析,。

實(shí)際上，Cox回歸的結(jié)局不一定是死亡,，也可以是發(fā)病,、妊娠、再入院等。其共同特點(diǎn)是,，不僅考察結(jié)局是否發(fā)生,，還考察結(jié)局發(fā)生的時(shí)間。

在進(jìn)行Cox回歸分析前,，如果樣本不多而變量較多,，建議先通過(guò)單變量分析（KM法繪制生存曲線、Logrank檢驗(yàn)等）考察所有自變量與因變量之間的關(guān)系,，篩掉一些可能無(wú)意義的變量,，再進(jìn)行多因素分析，這樣可以保證結(jié)果更加可靠,。即使樣本足夠大,，也不建議把所有的變量放入方程直接分析，一定要先弄清楚各個(gè)變量之間的相互關(guān)系,，確定自變量進(jìn)入方程的形式,，這樣才能有效的進(jìn)行分析。

單因素分析后,，應(yīng)當(dāng)考慮應(yīng)該將哪些自變量納入Cox回歸模型,。一般情況下，建議納入的變量有：1）單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（此時(shí),，最好將P值放寬一些,，比如0.1或0.15等，避免漏掉一些重要因素）,；2）單因素分析時(shí),，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是臨床上認(rèn)為與因變量關(guān)系密切的自變量,。

（敲黑板：上面兩段加粗部分是重點(diǎn),，重點(diǎn)，重點(diǎn)?。,。。?/p>

1. 數(shù)據(jù)錄入SPSS

2. Analyze→Survival→Cox Regression

3.選項(xiàng)設(shè)置

1）主對(duì)話框設(shè)置：

①將生存時(shí)間變量送入Time框中→②將結(jié)局變量送入Status框中→③點(diǎn)擊Define Event→④定義表示終點(diǎn)事件發(fā)生的數(shù)值（此例中為死亡,，用1表示）→⑤Continue→⑥將分組因素和需要調(diào)整的變量送入Covariates框中→⑦M(jìn)ethod選擇Forward：LR,。

對(duì)于自變量篩選的方法（Method對(duì)話框），SPSS提供了7種選擇,，使用各種方法的結(jié)果略有不同,，讀者可相互印證。各種方法之間的差別在于變量篩選方法不同,，其中Forward: LR法（基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法）的結(jié)果相對(duì)可靠,，但最終模型的選擇還需要獲得專(zhuān)業(yè)理論的支持,。

2）Categorical Covariates選項(xiàng)設(shè)置：

①將分類(lèi)變量group選入右側(cè)Categorical Covariates里，②并選擇Reference Category以First為參比（即選擇最小數(shù)值為參照組）,，其他按默認(rèn)選項(xiàng)→③Change→Continue

注意：在數(shù)據(jù)錄入時(shí),，建議將二分類(lèi)變量賦值為0和1；多分類(lèi)變量賦值為0,、1,、2、3或者1,、2,、3、4等,，并根據(jù)以下情況設(shè)置Categorical Covariates選項(xiàng)：

A. 以下情況，可以不定義Categorical Covariates選項(xiàng)：當(dāng)自變量是二分類(lèi)變量,，并且賦值的差值為1,，例如賦值為0和1，也不需要繪制該變量不同組間的生存曲線時(shí),。

B. A以外的情況都必須定義Categorical Covariates選項(xiàng),。需特別注意兩種情況：①當(dāng)自變量是二分類(lèi)變量，但要在Plots選項(xiàng)中設(shè)置,，得到不同組間的生存曲線時(shí),。比如本例中，group為二分類(lèi)變量,，但要觀察不同用藥組間的生存曲線,，就需要在Categorical Covariates選項(xiàng)中定義group變量；②多分類(lèi)變量時(shí),。

3）Plots選項(xiàng)設(shè)置：

要繪制生存曲線,，①可選擇Plots Type中的Survival作為輸出的圖形，②將主要分類(lèi)變量選入右側(cè)Separate lines for中,，可以輸出該變量不同組間對(duì)應(yīng)的生存曲線,，其他按默認(rèn)選項(xiàng)→Continue

4）Options選項(xiàng)設(shè)置：

①選擇Model Statics中的CI for exp(B)要求輸出HR值的95%置信區(qū)間，②選擇Display model imformation中的At last step（即要求僅輸出最后一步的模型）,，其他按默認(rèn)選項(xiàng)→Continue→OK

結(jié)果解讀

（1）Case Processing Summary表格給出了分析數(shù)據(jù)的基本情況,，其中包括事件發(fā)生數(shù)（Event）、刪失數(shù)（Censored）和總數(shù)（Total）等信息,。

（2）Categorical Variable Codings表格給出了Categorical Covariates選項(xiàng)中設(shè)置的變量（本例中為group）所對(duì)應(yīng)的賦值情況和頻率（Frequency）,。最后一列給出了變量編碼的情況。腳注b. Indicator Parameter Coding說(shuō)明了本研究中g(shù)roup變量以First為參照組（Categorical Covariates選項(xiàng)中的設(shè)置）,。

（3）Omnibus Tests of Model Coefficients表格給出了模型中所有變量的回歸系數(shù)全為0的檢驗(yàn)結(jié)果,。對(duì)于本例,，①Score統(tǒng)計(jì)量為5.065, P=0.024；②對(duì)數(shù)似然比檢驗(yàn)χ2=5.399, P=0.020,。說(shuō)明模型中至少有一個(gè)自變量的HR值不為1,，模型整體檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（4）Variables in the Equation表格給出了參數(shù)估計(jì)的結(jié)果,。結(jié)果顯示最后篩選后的模型僅包含group變量,，①P=Sig.=0.029說(shuō)明治療方式為影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。②相對(duì)危險(xiǎn)度HR=Exp(B)=0.410,，說(shuō)明使用新藥的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為使用常規(guī)藥物患者的0.410倍,，③HR的95%可信區(qū)間（95% CI）為0.184-0.914。

（5） 生存曲線,。前述Plots選項(xiàng)的設(shè)置要求輸出按照不同藥物分組的生存曲線,。新藥組（賦值為1，綠色線條）比常規(guī)藥物組（賦值為0,，藍(lán)色線條）的生存率高,。值得注意的是，該圖片并未編輯,，不符合給雜志投稿的要求,。關(guān)于圖片的編輯此處不再展開(kāi)討論。

撰寫(xiě)結(jié)論

治療方式為影響肺癌的獨(dú)立因素（P=0.029）,。與常規(guī)藥物相比,，使用新藥的肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于使用常規(guī)藥物的患者，HR=0.410（95% CI: 0.184-0.914）,。

備注

Cox回歸使用的前提是滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定（PH假定）,，即主要研究因素（包括Covariates框中放入的其它協(xié)變量）的各層間均應(yīng)滿足PH假定。如果不滿足,，則應(yīng)當(dāng)將變量放入Strata框中進(jìn)行分層變量控制,。

具體如何判斷各變量是否滿足PH假定，以及如何設(shè)置Strata對(duì)話框?qū)ψ兞窟M(jìn)行分層控制,，咱們以后再聊,。