SHINee主唱金鐘鉉離世一周年的消息再次引起了大家的關(guān)注，沒想到金鐘鉉去世已經(jīng)一周年了,。他因抑郁癥自殺,，誰都沒想到舞臺上活力四射的大男孩會抑郁到這種程度。粉絲對金鐘鉉很是懷念,。

抑郁癥一直是大家既熟悉又陌生的一個(gè)疾病,，這個(gè)病在剛開始時(shí)候很多人只是認(rèn)為是心情不好，但隨著時(shí)間的推移這樣的負(fù)面情緒逐漸的占據(jù)了我們的思想也讓生活變得晦暗沒有希望,。

長久以來,，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也是當(dāng)下中國正在推出的腦計(jì)劃的重要研究內(nèi)容,。盡管目前越來越多的證據(jù)提示,，抑郁癥是抑郁相關(guān)遺傳基因與外界環(huán)境應(yīng)激相互作用引發(fā)的,，但外界環(huán)境應(yīng)激如何誘發(fā)抑郁發(fā)作尚不清楚。

2018年12月11日,，國際權(quán)威雜志Cell Reports上發(fā)表的題為“Ten-eleven translocation proteins modulate the response to environmental stress in mice”的文章,，揭示了外界環(huán)境刺激引起抑郁發(fā)生的表觀遺傳學(xué)新機(jī)制。該研究由蘇州大學(xué)徐興順教授課題組和美國Emory大學(xué)金鵬教授課題組的研究人員合作完成,。

外界環(huán)境改變引起的DNA修飾有很多種,，包括甲基化，羥甲基化,，乙?；龋渲醒芯孔疃嗍荄NA甲基化修飾,。DNA羥甲基化修飾（5-hydroxymethylation,， 5hmC）是新發(fā)現(xiàn)的一種去甲基化機(jī)制，能夠逆轉(zhuǎn)DNA甲基化修飾引起的基因表達(dá)抑制,。DNA 5hmC修飾是由Tet（ten-eleven translocation proteins）的蛋白家族所介導(dǎo),，目前發(fā)現(xiàn)有Tet1，Tet2及Tet3三個(gè)家族成員,。

該合作研究發(fā)現(xiàn)：外界環(huán)境刺激造成小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為以及前額葉皮層出現(xiàn)DNA 5hmC修飾的顯著下降,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Tet1基因敲除小鼠對外界刺激存在抵抗,，不容易產(chǎn)生抑郁樣行為,，而Tet2基因敲除小鼠，即使不予外界刺激也表現(xiàn)出明顯抑郁樣癥狀,。Tet1和Tet2催化的同一個(gè)DNA5hmC修飾反應(yīng),，但Tet1/2基因敲除小鼠卻表現(xiàn)出相反的行為表現(xiàn)；提示不同Tet酶介導(dǎo)的DNA 5hmC修飾參與小鼠抑郁樣行為但存在不同的機(jī)制,。

在這項(xiàng)研究中,，研究人員對抑郁樣小鼠前額葉皮層的組織進(jìn)行全基因5hmC修飾測序；測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多抑郁表型相關(guān)的差異化5hmC修飾位點(diǎn),。有趣的是,，這些差異化5hmC修飾位點(diǎn)存在低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-induced factor，HIF）的結(jié)合結(jié)構(gòu)域,。隨后的免疫沉淀和CHIP-Seq證實(shí)了,，在環(huán)境應(yīng)激時(shí)Tet1酶能夠增加對HIF1α的結(jié)合親和力，進(jìn)而HIF1α通過與HIF結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合,，引導(dǎo)Tet1酶調(diào)控抑郁相關(guān)基因的5hmC修飾動態(tài)變化,，從而調(diào)控抑郁相關(guān)基因的表達(dá)和抑郁樣行為表型。

該研究提供新的證據(jù)表明,，外界環(huán)境應(yīng)激能夠通過DNA的表觀修飾改變基因和蛋白的表達(dá),，最終影響了抑郁行為的發(fā)生,。由于環(huán)境應(yīng)激造成的表觀修飾，特別是DNA 5hmC修飾是可逆的,，因此該研究發(fā)現(xiàn)為通過作用于Tet酶這一治療靶點(diǎn),，來改善抑郁癥狀和抑郁癥患者的自殺行為等。

據(jù)悉,，該課題組已經(jīng)在尋找作用于TET1的藥物治療動物的抑郁樣行為,，為下一步將研究成果向臨床轉(zhuǎn)化奠定良好基礎(chǔ)。

另外本研究的測序結(jié)果也表明,，某些基因的5hmC修飾動態(tài)變化,，可能成為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物，為抑郁癥的快速和早期診斷提供重要臨床價(jià)值,。