大昌華嘉Particle Metrix,，納米顆粒跟蹤分析儀

TET(ten-eleven translocation)蛋白家族是一組能夠調(diào)節(jié)各種表觀遺傳反應(yīng)的DNA脫甲基酶,，可將5-甲基胞嘧啶(5mC)轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。該過程是DNA去甲基化的1個必要階段,。5hmC可在活性轉(zhuǎn)錄基因起始位點和Polycomb抑制基因啟動子延伸區(qū)域富集,。TET蛋白包括3個成員TET1、TET2和TET3,，均屬于α-酮戊二酸和Fe2+依賴的雙加氧酶,，其催化涉及氧化過程。先前的研究表明5-hmC在成年細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞）中都很豐富,。在ESC分化后,，Tet1和Tet2的表達(dá)水平下調(diào)，表明Tet1和Tet2可能與通過調(diào)節(jié)譜系特異性基因維持ESC多能性有關(guān),。據(jù)報道,，Tet1和Tet2的表達(dá)受Oct4/Sox2復(fù)合物調(diào)控，并且Tet1的敲除損害了ESCs的自我更新和分化,。與其在維持ESC多能性中的作用相反,，Tet蛋白在成體干細(xì)胞上具有不同的作用。來自Tet2突變小鼠的造血干細(xì)胞（HSC）表現(xiàn)出增加的再生能力,，增強的HSC擴增能力,，并且向髓系譜系的分化抑制。此外,，平滑肌細(xì)胞分化期間Tet2和5-hmC水平增加,。成年Tet1突變小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)祖細(xì)胞自我更新受損和記憶消退受損。這些研究表明Tet蛋白可能在表觀遺傳調(diào)控干細(xì)胞功能方面具有獨特的功能作用,。軟骨細(xì)胞系中,，Tet1的敲除導(dǎo)致5-hmC水平的降低和軟骨細(xì)胞分化障礙。此外,，75％的新生Tet1敲除小鼠出生時體型較小,，但在增長至6-9周時體重似乎增加，表明存在潛在的骨骼缺陷,。然而,，Tet蛋白在骨骼發(fā)育中的作用仍然大部分未知。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）是具有自我更新和多能分化能力的非造血多能干細(xì)胞群體,。它們在維持骨髓/骨髓穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,。BMMSCs可以在轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳水平上受到來自各種環(huán)境因素刺激的調(diào)節(jié)。BMMSC缺陷可能導(dǎo)致骨量減少疾病模型中的骨退行性表型,。

來自美國賓夕法尼亞大學(xué),、北京大學(xué)口腔醫(yī)院,、中美口腔干細(xì)胞國際聯(lián)合研究中心的施松濤教授和周彥恒教授最近在Nature communications雜志發(fā)表文章，研究表明Tet1和Tet2維持BMMSC和骨穩(wěn)態(tài),。Tet1和Tet2的敲除可能導(dǎo)致P2rX7啟動子超甲基化以阻斷miR-297a-5p,，miR-297b-5p和miR-297C-5p的釋放，從而導(dǎo)致Runx2信號傳導(dǎo)下調(diào)和骨量減少表型,。

Tet1和Tet2通過P2rX7的去甲基化來控制BMMSC中的miRNAs通過外泌體分泌

摘要：

TET(ten-eleventranslocation)蛋白家族介導(dǎo)的DNA氧化能夠產(chǎn)生將5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)各種生物過程的5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）的表觀遺傳修飾,。然而，Tet家族是否影響間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）或骨骼系統(tǒng)尚不清楚,。該研究顯示Tet1和Tet2的敲除導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）的自我更新和分化受損以及明顯的骨量減少表型,。Tet1和Tet2缺陷降低P2rX7啟動子的去甲基化并下調(diào)外泌體釋放,，導(dǎo)致miR-297a-5p,，miR-297b-5p和miR-297c-5p的細(xì)胞內(nèi)積累。這些miRNAs抑制Runx2信號從而損害BMMSC功能,。研究表明P2rX7的過表達(dá)可拯救受損的BMMSCs和Tet1和Tet2雙敲除小鼠骨質(zhì)疏松癥表型,。這些結(jié)果表明，Tet1和Tet2通過P2rX7的去甲基化來控制外泌體和miRNAs的釋放,，在維持BMMSC和骨穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,。這種Tet/P2rX7/Runx2級聯(lián)的調(diào)節(jié)通路可作為開發(fā)骨質(zhì)減少癥新療法的靶標(biāo)。