講者：申昆玲

單位：北京兒童醫(yī)院教授

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界兒科頻道

霧化吸入治療真的那么有效嗎？霧化吸入為何應(yīng)用如此廣泛？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾??？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療全身不良反應(yīng)如何？糖皮質(zhì)激素霧化治療應(yīng)如何選擇,？

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院申昆玲教授,，結(jié)合2018年2月最新發(fā)表的《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)（2018年修訂版）》對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行詳細(xì)解答，趕緊一睹為快吧,！

一,、霧化治療真的那么有效嗎？

“有一次和成人內(nèi)科的醫(yī)生朋友聊天,，朋友就說(shuō)‘為什么霧化吸入治療在兒科應(yīng)用這么多,？會(huì)不會(huì)有濫用的嫌疑？’我想,，即便是醫(yī)學(xué)同行,，都對(duì)霧化吸入治療的認(rèn)識(shí)不夠全面，甚至有疑惑,，更不用說(shuō)沒(méi)有醫(yī)學(xué)知識(shí)背景的老百姓了,。”申昆玲教授如是說(shuō)道,。

那么,，霧化吸入治療在兒科應(yīng)用有多廣泛呢？一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)關(guān)于霧化治療臨床實(shí)踐的問(wèn)卷調(diào)研顯示：基層醫(yī)院霧化治療開(kāi)展率低,，三級(jí)二級(jí)醫(yī)院開(kāi)展率在90%以上，而基層醫(yī)院開(kāi)展率僅為47.3%,。其中知識(shí)缺乏是開(kāi)展率低的重要原因,，所有受訪者中，75.4%的醫(yī)生希望獲得更多霧化相關(guān)知識(shí)培訓(xùn),。

圖一：我國(guó)霧化吸入療法臨床規(guī)范應(yīng)用仍不足（Zhu Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(5):386-91. ）

該流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,，越是對(duì)霧化吸入治療有深入認(rèn)識(shí)的二三級(jí)醫(yī)院，霧化吸入治療的開(kāi)展率越高,，而越是對(duì)霧化吸入治療知識(shí)欠缺的基層醫(yī)院開(kāi)展率越低,。那為何會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？共識(shí)指出,，這主要是由于對(duì)霧化吸入治療知識(shí)的欠缺,，對(duì)霧化吸入治療的了解不夠全面，不能正確掌握霧化吸入治療的適應(yīng)癥,，不知道如何進(jìn)行配伍,，不了解藥物劑量和療程等等。

吸入型糖皮質(zhì)激素（Inhaled Corticosteroids, ICS）是治療氣道急慢性炎癥的常用藥物。那么,，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科具有什么樣的地位呢,？申昆玲教授連續(xù)用了四個(gè)“最”字凸顯糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科呼吸系統(tǒng)疾病的定位，即“最有效,、最直接,、作用最好、副作用最少的治療方式”,。事實(shí)上,，已經(jīng)有大量的研究表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素療效可靠、安全性良好和操作簡(jiǎn)易,。

吸入型糖皮質(zhì)激素最早在哮喘應(yīng)用獲得成功,，早在2003年我國(guó)《兒童支氣管哮喘防治常規(guī)》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》把吸入療法作為防治哮喘的首選方法；而2008年我國(guó)《兒童支氣管哮喘與防治指南》強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘急性發(fā)作和哮喘長(zhǎng)期控制的一線藥物,。隨著ICS在哮喘的應(yīng)用成熟,，ICS在其他呼吸系統(tǒng)疾病的嘗試也不斷獲得成功。

2011我國(guó)首次發(fā)布《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》,，主要闡述吸入糖皮質(zhì)激素的療法概述以及其在呼吸疾病兒童的應(yīng)用,，是我國(guó)關(guān)于糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的首個(gè)專(zhuān)家共識(shí)。2014年第一次更新上述共識(shí),，2018年再次修訂及完善,，標(biāo)志著糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在我國(guó)兒科呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用逐漸走向成熟。

二,、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾?。?/span>

2017版GINA指南指出,，糖皮質(zhì)激素是控制氣道炎癥最有效的藥物,，推薦吸入療法為哮喘防治的主要途徑，并強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘長(zhǎng)期控制的優(yōu)選一線藥物,。而事實(shí)上,，在咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征,、感染后咳嗽以及非哮喘性嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎等兒童慢性咳嗽疾病中,，ICS亦是臨床主要治療手段之一。

那么,，糖皮質(zhì)霧化吸入療法可以應(yīng)用的疾病包括哪些呢,？我們一起來(lái)看一下共識(shí)是怎么說(shuō)的。

表一：糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

（據(jù)共識(shí)整理）

三,、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療應(yīng)如何選擇,？

“激素”是一個(gè)既熟悉又陌生的詞，熟悉是因?yàn)樵S多疾病治療已離不開(kāi)激素,，陌生是因?yàn)樵S多人都對(duì)激素有較深的誤解,。在這里，“激素”特指糖皮質(zhì)激素,。由于口服糖皮質(zhì)激素有較多的副作用（如滿(mǎn)月臉,、水牛背,、向心性肥胖等）,，導(dǎo)致許多人都談激素色變,。那么，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療會(huì)有很多副作用嗎,？怎么樣選擇霧化吸入激素達(dá)到良好治療效果而又減少副作用呢,？

申昆玲教授向我們介紹，目前國(guó)內(nèi)有三種用于兒童霧化吸入的ICS混懸液,，包括布地奈德,、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松（僅適用于4~16歲兒童）。

2018版共識(shí)指出“布地奈德是WHO兒童基藥目錄（適用于12歲以下兒童）中唯一推薦的抗哮喘ICS,；是唯一被美國(guó)FDA定為妊娠安全分級(jí)為B類(lèi)的糖皮質(zhì)激素（包括鼻用和吸入制劑），也是目前批準(zhǔn)的唯一可用于4歲以下兒童的霧化ICS,?！?/span>

共識(shí)指出，當(dāng)霧粒＞5 μm絕大多數(shù)被截留在口咽部,，最終經(jīng)吞咽進(jìn)入體內(nèi),；當(dāng)霧粒＜0.5 μm雖能到達(dá)下呼吸道，但是90%的藥物顆粒又可隨呼氣排除體外,。其中,，直徑1~5 μm的藥?kù)F微粒最為適宜,。布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0~3.0 μm的細(xì)小類(lèi)圓形表面不規(guī)則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積,，提高霧化效能,。而丙酸倍氯米松為長(zhǎng)約10 μm的針狀微粒，氟替卡松為10 μm左右類(lèi)圓形顆粒,，二者均會(huì)降低霧化效能,。

不同的ICS 具有不同的分子結(jié)構(gòu)及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特點(diǎn),。影響ICS的PK和PD因素主要包括受體親和力,、親脂性和親水性、生物利用度,、半衰期,、清除率、分布容積等ICS 本身的特性,。

圖二：常用ICS的理化,、PK及PD特點(diǎn)比較（申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2018,36(2):95-107）

在療效方面，布地奈德在保留較高親脂性的同時(shí),，具有高親水性,，更易透過(guò)氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用,；在哮喘患者中,，布地奈德有更強(qiáng)的抗炎作用和肺組織靶向性，布地奈德> 丙酸氟替卡松> 二丙酸倍氯米松,；在安全性方面,，布地奈德口服生物利用度低、清除率高,、半衰期短,、分布容積適中，其全身性不良反應(yīng)小,。

ICS的副作用主要與首過(guò)代謝率和分布容積有關(guān)。研究表明,，吸入藥物有10%~15%沉積在肺部,，對(duì)于被吞咽的吸入藥物約50%~90%從胃腸道吸收，通過(guò)門(mén)脈循環(huán)到肝臟,，經(jīng)首過(guò)代謝變成失活的代謝產(chǎn)物,。

從胃腸道吸收并躲避肝臟首過(guò)代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥物呈原形存在，可導(dǎo)致肺外副反應(yīng)發(fā)生,。故首過(guò)代謝率越高,，不良反應(yīng)越少,。有研究表明，而二丙酸倍氯米松首過(guò)代謝率僅60%~70%,，而布地奈德首過(guò)代謝率90%以上,，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低。

圖三：布地奈德首過(guò)代謝率高,，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低

另外,，藥物脂溶性與藥物不良反應(yīng)也密切相關(guān)。親脂性高也會(huì)相應(yīng)的使得藥物與全身組織的親和力都增加,，故其分布容積會(huì)相應(yīng)增大,、系統(tǒng)清除時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，從而使藥品在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險(xiǎn)增加,，尤其在長(zhǎng)期規(guī)律用藥時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)更明顯,。吸入型糖皮質(zhì)激素的脂溶性普遍較高，脂溶性的增高與受體親和力的升高相關(guān),。從圖二可以看出,，布地奈德親脂性最低，分布容積低,，有利于系統(tǒng)清除,，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低。

總之,，我國(guó)糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床應(yīng)用仍存在亟需解決的問(wèn)題,，新版共識(shí)有利于規(guī)范和完善臨床應(yīng)用。霧化吸入布地奈德具有優(yōu)秀藥理學(xué)特性,，快速?gòu)?qiáng)效抗炎,，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低；霧化吸入布地奈德用于支氣管哮喘,，喘息,、咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病、MPP,、Croup等疾病可快速有效控制癥狀,，可減少早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，減少氣管插管術(shù)及支氣管鏡檢查并發(fā)癥,；需要長(zhǎng)期霧化ICS 治療的患兒均可考慮家庭霧化治療,，可大大提高給藥的及時(shí)性、方便性和舒適度,。