你可能會(huì)問(wèn)憑什么是他們,？

健康時(shí)報(bào)查閱大量資料，試圖用最科普的方式告訴你為什么,！

我們都知道，人體都有免疫細(xì)胞,，會(huì)幫助我們殺死不好的細(xì)胞,，包括腫瘤細(xì)胞！

T細(xì)胞就是人體內(nèi)一種免疫細(xì)胞,，它不僅能夠幫助我們抵御外來(lái)各種病原體（如細(xì)菌,、病毒,、真菌、寄生蟲(chóng)）的侵?jǐn)_,，還是體內(nèi)的“免疫監(jiān)視員”,，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞（如癌變的細(xì)胞），將某些疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）扼殺在搖籃中,。

但是研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者體內(nèi)T細(xì)胞的功能往往是被抑制的,，這才讓腫瘤能夠發(fā)展,、擴(kuò)散。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，T細(xì)胞表面有一種名為CTLA-4的蛋白在對(duì)腫瘤細(xì)胞“手下留情”，這個(gè)叫“CTLA-4”的蛋白會(huì)抑制T細(xì)胞去殺腫瘤細(xì)胞,。

這意味著什么,？意味著“將軍家里有內(nèi)鬼”啊，T細(xì)胞想去殺癌細(xì)胞的時(shí)候,，CTLA-4蛋白“拖累”了T細(xì)胞不能及時(shí)攻殺腫瘤細(xì)胞,，成事不足敗事有余！

所以要怎么辦,？

你可能會(huì)說(shuō),，那就把CTLA-4直接殺掉或者徹底趕出去不就可以么？

事實(shí)并沒(méi)有這么簡(jiǎn)單,！

華裔科學(xué)家麥德華（TakWah Mak）和美國(guó)免疫學(xué)家阿琳·H·夏普（ArleneH. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因,，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生幾周后，就因T細(xì)胞在多個(gè)器官?gòu)V泛浸潤(rùn)活化而產(chǎn)生的“免疫風(fēng)暴”而死亡,。

也就是說(shuō),，沒(méi)有CTLA-4這個(gè)角色，T細(xì)胞又會(huì)變得肆無(wú)忌憚,，連家里的好人都?xì)⒘?。看?lái),，CTLA-4還真不是一無(wú)是處,，一方面它雖然是拖累了T細(xì)胞，但另一個(gè)角度來(lái)看,，它也讓T細(xì)胞“保持理性”,，及時(shí)剎車，不會(huì)肆無(wú)忌憚,，濫殺無(wú)辜,！

所以對(duì)CTLA-4,，只能智取，不能用蠻勁清除了之,！

但有一個(gè)事實(shí)是沒(méi)錯(cuò)的,，只有搞定CTLA-4蛋白，把它給制服了,，T細(xì)胞才能理性地,、好好地去對(duì)付腫瘤細(xì)胞！

科學(xué)家們的這些發(fā)現(xiàn),，為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4,，也許就能重新活化T細(xì)胞，重啟T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,。

發(fā)現(xiàn)了這個(gè)機(jī)理,，就為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。

CTLA-4，你不是會(huì)拖累T細(xì)胞去殺腫瘤細(xì)胞么,，我也不能剔除你,，那好，我也設(shè)計(jì)一個(gè)抗體來(lái)對(duì)付你,！

這就是——CTLA-4抗體——專門(mén)來(lái)對(duì)付CTLA-4,，抗體注射入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，讓它與CTLA-4結(jié)合,，“關(guān)閉”CTLA-4的免疫抑制功能,。

結(jié)果不出所料：小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞開(kāi)始攻擊腫瘤了?？磥?lái),，通過(guò)激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療腫瘤的新思路是可以行得通的！

于是艾利森他們經(jīng)過(guò)2年多的努力游說(shuō),，終于有一家生物技術(shù)公司Medarex接受了免疫療法——這一在當(dāng)時(shí)看來(lái)非常超前的理念,。

2000年，Medarex公司按照艾利森的方法,，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab,，用于治療黑色素瘤）問(wèn)世,。

2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個(gè)獲批的腫瘤免疫療法,。

繼伊匹單抗之后,，越來(lái)越多的免疫療法,，如抗PD-1抗體陸續(xù)出現(xiàn)，治療范圍也從黑色素瘤擴(kuò)展到了其他多種腫瘤,，由艾利森開(kāi)啟并發(fā)展的腫瘤免疫療法方興未艾,。

盡管艾利森不是第一個(gè)提出免疫療法治療癌癥的人，但是確實(shí)是將免疫療法治療癌癥并應(yīng)用于實(shí)踐中,，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路,。

上面提到,，CTLA-4是一個(gè)殺不得也趕不得的狠角色,，日本科學(xué)家本庶佑，則發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞另外一個(gè)'剎車'分子——PD-1,。

還是上面一開(kāi)始提到的邏輯,，正常情況下， 如果人類的細(xì)胞突變成為癌細(xì)胞,，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)肯定會(huì)發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞,，并且會(huì)消滅這些突變的細(xì)胞。腫瘤之所以能夠發(fā)生和發(fā)展,，肯定是逃避了免疫系統(tǒng)的打擊,。

1992年，本庶佑的研究團(tuán)隊(duì)第一次在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了 PD-1 分子,。

真正將PD-1和免疫聯(lián)系起來(lái),，這要?dú)w功于耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)“敵方”腫瘤細(xì)胞表面的一個(gè)叫PD L1的分子,，會(huì)通過(guò)和“我方”T細(xì)胞上的PD-1相結(jié)合,，幫助癌細(xì)胞，逃脫免疫系統(tǒng)的打擊,，從而抑制T細(xì)胞發(fā)揮作用,。

這說(shuō)明什么？赤裸裸的“敵我勾結(jié)”??！

是可忍孰不可忍！

那好,，我們就把PD-1剔除就可以么,？

也不可以！

他們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn),，花了一年的時(shí)間將小鼠身上的 PD-1 基因剔除,，并觀察其結(jié)果。六月后，發(fā)現(xiàn)小鼠死了,！研究團(tuán)隊(duì)解剖死亡小鼠發(fā)現(xiàn),，缺乏PD-1 會(huì)造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內(nèi)的免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng),，反而攻擊自身正常細(xì)胞,。

從某種意義上來(lái)說(shuō)，PD-1跟CTLA-4一樣,，都是一個(gè)殺不得也趕不得的狠角色——雖然是拖累了T細(xì)胞,，同時(shí)另一個(gè)角度來(lái)看，也阻止了免疫細(xì)胞“濫殺無(wú)辜”,。

這跟CTLA-4類似,，殺不得，但也不能放任,！

不能把他趕出去,，但又不能讓他在家搞破壞，那怎么辦,？

好辦,！把這個(gè)人管束起來(lái)！

所以,，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了針對(duì)PD-1的特異性治療,，那就找個(gè)東西來(lái)抑制它——PD-1抑制劑！

抑制 PD-1,，則能夠活化 T 細(xì)胞,，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫力，很好地區(qū)殺癌細(xì)胞,，從而達(dá)到治療癌癥的目的,。

隨后本庶佑博士帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)，從 PD-1 抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)始,，之后又與藥廠合作在美國(guó)及日本進(jìn)行針對(duì)PD1的新藥研發(fā),，2014年P(guān)D1阻斷藥物納武單抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先獲得批準(zhǔn)。

PD-1抑制劑在肺癌,、黑色素瘤,、結(jié)直腸癌等腫瘤的治療領(lǐng)域，取得了非常好的治療效果,。

本庶佑預(yù)測(cè)：“不久的將來(lái),，現(xiàn)在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌癥都會(huì)用 PD-1 抗體來(lái)治療,?！?/span>

有人會(huì)提出，那能不能一口氣把CTLA-4和PD-1這兩個(gè)狠角色都管束起來(lái),，治療腫瘤效果是不是更好呢？

是的,，你想對(duì)了,！

新的臨床研究表明，針對(duì)CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療會(huì)更加有效,，這在黑色素瘤患者中也得到了證明,。

當(dāng)然，你可能會(huì)說(shuō),，除了CTLA-4和PD-1這兩個(gè)狠角色,，還有沒(méi)有其他沒(méi)有被揪出來(lái)的“不良分子”呢？

科學(xué)家現(xiàn)在正在做這件事——測(cè)試新的檢查點(diǎn)蛋白作為靶點(diǎn),。

相信在不遠(yuǎn)的未來(lái),，

癌癥，

將不再可怕,！