洪廣亮, 盧才教, 趙光舉, 郭海雷, 陳隆望, 李萌芳, 吳斌, 盧中秋. 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診療方案（2018）[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 27(6): 594-598. 通訊: 盧中秋,，Email: [email protected]

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥是由創(chuàng)傷弧菌（vibrio vulnificus）感染導(dǎo)致的急重癥，起病急,、進展兇猛,，救治困難，約50%~70%的患者在48 h內(nèi)死于膿毒性休克及多臟器功能衰竭,。該疾病散發(fā)少見,，多數(shù)臨床醫(yī)師對該病的診治缺乏相應(yīng)的經(jīng)驗，由此造成延誤診治的案例時有發(fā)生,。2008年,，筆者根據(jù)自己多年的實踐經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外文獻,，編寫并發(fā)表了《創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治方案（草案）》用以指導(dǎo)創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診治[1-4],。十年來，創(chuàng)傷弧菌微生物檢測技術(shù)取得長足進步,，影像學(xué)在壞死性筋膜炎診斷中也積累不少了經(jīng)驗,，更為重要的是新版的嚴重膿毒癥及膿毒性休克診治指南的頒布、壞死性筋膜炎治療指南的修訂為創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診療提供了新指導(dǎo)意見,。同時,，在創(chuàng)傷弧菌膿毒癥外科手術(shù)治療、流程建設(shè)與管理實踐中也取得新進展,。因此,，為進一步規(guī)范創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診療，提高患者救治成功率,，我們再次組織專家對《創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診療方案（草案）》進行修訂,。修訂后的方案不僅體現(xiàn)了最新進展，而且提出了多學(xué)科協(xié)作的臨床救治流程，使其對臨床實踐具有更好的指導(dǎo)性和操作性,。

1 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥特點

1.1 病原學(xué)

創(chuàng)傷弧菌為革蘭陰性桿菌,，隸屬于弧菌屬，首先由美國CDC分離獲得[5],。鏡下呈逗點狀,、直棒狀或球粒狀。有鞭毛,，無芽孢,。需氧和厭氧均能生長。嗜鹽,，自然生長在溫暖海水中,，水溫低于17℃或污染的海水中難以生長，常寄生在貝殼類的海洋生物中(如牡蠣,，蚌等)[6],。攜帶在海產(chǎn)品中的創(chuàng)傷弧菌在室溫下可以大量繁殖，處置不當時可因此感染人類致病[7],。細菌比較容易從血液及表皮皰液,、壞死組織中培養(yǎng)到[8]。根據(jù)其致病性不同,，可分為1,，2和3三種生物型，其中1型是人類感染的主要病原體[9],。

1.2 流行病學(xué)

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥常年散發(fā),，近年呈上升趨勢[10]，具有較明顯的區(qū)域性和季節(jié)性,。超過95%的致死性創(chuàng)傷弧菌感染發(fā)生在亞熱帶地區(qū),，尤其是北半球的西太平洋和大西洋沿岸（主要包括美洲、歐洲,、日本,、新加坡、泰國等地）,，在我國主要流行于臺灣地區(qū),、香港地區(qū)、大陸東南沿海等地[2, 10-13],。發(fā)病多在3~11月間,，尤其夏季、海面水溫在23~29℃為發(fā)病高峰[2-3, 14],，少數(shù)病例也可見于寒冷水域[15],。人們常因生食帶菌海產(chǎn)品和肢體破損創(chuàng)口接觸帶菌海水等而感染發(fā)病,，近年創(chuàng)口感染創(chuàng)傷弧菌的病例明顯增加[10, 16]。易感人群包括慢性肝?。ǜ斡不?、酒精性肝病等）、長期嗜酒,、血色病,、免疫功能低下患者[17-18],。男性明顯多于女性,，男女比（3:1~8:1）。絕大多數(shù)病例發(fā)生在暴露后7~14 d之內(nèi),。

1.3 致病機制

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥致病機制復(fù)雜,，與以下因素有關(guān)。

宿主環(huán)境耐受

cadC,、cadB,、cadA的激活可增強創(chuàng)傷弧菌對胃酸的耐受增強，同時莢膜多糖（CPS）使菌體抵抗機體的吞噬清除作用,，這些因素與創(chuàng)傷弧菌在機體內(nèi)存活有關(guān)[19],。

鐵攝取

血清過量鐵元素可顯著提高創(chuàng)傷弧菌的半數(shù)致死率和病原體負載，菌體依賴多種鐵攝取系統(tǒng)（鄰苯二酚鐵載體,、異羥肟酸鐵載體等）對鐵的攝取與其快速增殖有關(guān),。

細胞損傷與細胞毒作用

創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細胞素、金屬蛋白酶,、RtxA1,、LPS等多種，可直接造成細胞損傷作用[20-21],。研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷弧菌進入機體可激活MD2-TRL4-NF-κB通路,，誘導(dǎo)炎癥--抗炎平衡失衡，在創(chuàng)傷弧菌致病中發(fā)揮重要作用[22-24],。

毒力的調(diào)控

cAMP-cAMP受體蛋白系統(tǒng)（CRP系統(tǒng)）調(diào)控著細菌毒力,，幾種公認的創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細胞素、金屬蛋白酶,、鐵攝取系統(tǒng)都受其調(diào)控,。創(chuàng)傷弧菌發(fā)病的易感性還與NRF2基因多態(tài)性有關(guān)[25-26]。

1.4 臨床分型及演變特點

創(chuàng)傷弧菌感染主要表現(xiàn)有三種臨床亞型,，包括原發(fā)性膿毒癥（43.1%）,、創(chuàng)傷感染（45.9%）和胃腸炎（5%）[27-28]。

原發(fā)性膿毒癥：

常見于生食牡蠣等貝殼類海鮮后,，病原體通過胃腸道入血,，暴發(fā)膿毒癥。主要表現(xiàn)包括急起發(fā)熱、寒戰(zhàn),、休克和典型血性大皰樣皮損[3, 20],。明顯的皮損往往從下肢遠端開始，包括斑丘疹,、蕁麻疹,、多行性紅斑和蜂窩組織炎，伴張力性水皰并迅速轉(zhuǎn)為典型的紫色血性大皰,，快速進展,，數(shù)小時內(nèi)可累及整個下肢，甚至軀干[29],。迅速惡化的全身狀態(tài)和局部典型的血性大皰樣皮損是診斷原發(fā)性膿毒癥的重要線索,。原發(fā)性膿毒癥患者多于48 h內(nèi)進展為膿毒性休克及多臟器功能衰竭，病死率超過50%以上[30],。

創(chuàng)傷感染：

往往是由于身體原有創(chuàng)口接觸帶菌海水或被海生動物刺傷而感染,，表現(xiàn)為肢體局部的皮膚、肌肉壞死等,，亦可迅速發(fā)展為繼發(fā)性膿毒癥,，危急生命，需要截肢[31-33],。多見于漁業(yè)加工人員,，偶有紋身者接觸海水后發(fā)病[34-36]。

胃腸炎：

以腹痛,、腹瀉等消化道癥狀為主,，癥狀較輕，一般無需住院,。

此外,，還有些罕見病例報道：創(chuàng)傷弧菌性肺炎、扁桃體炎,、腦膜炎,、子宮內(nèi)膜炎、骨髓炎,、心瓣膜炎等,。本方案討論的重點在創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的救治，包括原發(fā)性膿毒癥及繼發(fā)性膿毒癥,。

1.5 實驗室及輔助檢查特點

血液檢查：

血小板可顯著降低,、凝血功能明顯障礙、代謝性酸中毒及肝腎功能損害[29],。血清肌酸激酶(CK)可明顯升高,，其升高的水平能反映局部病變的嚴重程度[37-38],。凝血因子AT Ⅲ活性水平與多臟器損傷程度具有良好的相關(guān)性，可以作為判斷病情嚴重程度的指標之一[39],。LRINEC評分（laboratory risk indicator for necrotizing fasc Ⅱ tis score,，見表 1）≥6常提示可能存在壞死性筋膜炎[40]，但該標準用于創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者壞死性筋膜炎的鑒別診斷敏感性低[4, 41],。

病原學(xué)檢查：

血液,、滲出液、水皰液,、腦脊液等培養(yǎng)均可分離出創(chuàng)傷弧菌,，是臨床確診的金標準。應(yīng)用抗菌藥物后,，血液培養(yǎng)陽性率明顯降低,，而組織或血皰液培養(yǎng)陽性率仍較高,。對于培養(yǎng)基的改進（如創(chuàng)傷弧菌X-gal培養(yǎng)基）可以明顯提高創(chuàng)傷弧菌的培養(yǎng)特異性及檢出率[42],。創(chuàng)傷弧菌增菌液可以將創(chuàng)傷弧菌檢出時間縮短到6 h內(nèi)，高特異性,，具有良好的應(yīng)用價值[43],。基于PCR的創(chuàng)傷弧菌檢測技術(shù)取得較大進展,，目前已經(jīng)建立海產(chǎn)品創(chuàng)傷弧菌PCR篩查的標準方法[44-45],，與傳統(tǒng)培養(yǎng)的方法比較，具有更高的敏感度和特異度,，而且快速高效,。該技術(shù)在臨床應(yīng)用尚處于探索階段[46-48]，其檢測方案仍需統(tǒng)一,。

影像學(xué)檢查：

影像學(xué)檢查可以協(xié)助判斷病灶局部及重要臟器的受累情況,。重癥患者肺部X線片及計算機斷層掃描（CT）檢查可表現(xiàn)為雙肺滲出性改變；超聲常見慢性肝病表現(xiàn),、脾腫大,，部分患者可見腹水?；贾暱梢娧仔园祬^(qū),，CT可見軟組織腫脹，少數(shù)病例可見皮下積氣,。超聲及CT對壞死性筋膜炎診斷缺乏特異性[49],。MRI檢測在脂肪抑制T2加權(quán)見深筋膜增厚（> 3 mm）是診斷壞死性筋膜炎的重要標志[50]。

2 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診治流程

早期識別并及早啟動多學(xué)科聯(lián)合（MDT）搶救是創(chuàng)傷弧菌膿毒癥救治的關(guān)鍵,。專病流程建設(shè),，并開展時效管理有利于改善患者預(yù)后,。在前期實踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)相關(guān)進展,，形成如下創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治流程（圖 1）,。

2.1 早期識別與預(yù)檢分診

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者常以發(fā)燒和肢體紅腫疼痛就醫(yī)，很多醫(yī)護人員對該病沒有足夠的經(jīng)驗,，容易延誤診斷[51],。分診醫(yī)生和護士在接診疑似肢體感染的患者，應(yīng)掌握快速獲取關(guān)鍵信息的技巧,，可幫助早期識別出危及生命的肢體感染患者,。分診過程中可應(yīng)用預(yù)檢分診RiCH評分表（表 2）：①快速進展的肢體病損；②低血壓,；③既往慢性肝病,、嗜酒或免疫功能不全病史。RiCH評分≥2,，應(yīng)視為重癥患者,，需分診至搶救室救治，并電話啟動創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT小組或通知有相應(yīng)經(jīng)驗的外科醫(yī)生,，進一步評估,。若不能滿足上述條件，可暫時將患者分診至外科門急診就診與評估,。

2.2 搶救室處置

2.2.1 確立臨床診斷

轉(zhuǎn)入搶救室的重癥肢體感染患者由急診科醫(yī)師接診,，生命監(jiān)護，并快速評估是否符合創(chuàng)傷弧菌膿毒癥臨床診斷標準[37, 41],。主要依據(jù)：①快速進展的局部病變：24~48 h內(nèi)出現(xiàn)皮膚,、肌肉損害，常見下肢局部劇烈疼痛,、腫脹,、皮膚瘀斑、血皰,、壞死等,，病變數(shù)小時內(nèi)加重、擴展,。②不斷惡化的全身情況：大多24~48 h出現(xiàn)低血壓或休克,，迅速出現(xiàn)MODS的癥狀與體征。③4~11月份發(fā)病,，可伴腹瀉,、惡心、嘔吐,、腹痛,、呼吸困難等,。④有長期嗜酒或慢性肝病等基礎(chǔ)疾病史。次要依據(jù)：患者為海邊居民,，發(fā)病前1周有生吃海鮮史,，或海鮮刺傷、帶傷肢體接觸海水史,。凡符合①~④點,，可作出創(chuàng)傷弧菌膿毒血癥的早期臨床診斷。

應(yīng)在抗菌藥物使用前留取血液,、局部皰液等標本培養(yǎng),，但標本留取不應(yīng)延遲啟動抗菌藥物治療[52]。影像學(xué)檢查如超聲,、CT,、MRI，可能有助肢體壞死性筋膜炎的病變范圍判斷及鑒別診斷,，但不能因為上述檢查而耽誤早期復(fù)蘇治療及外科處置[53],。

2.2.2 膿毒癥早期綜合救治

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥臨床診斷一經(jīng)成立，應(yīng)遵從膿毒癥及膿毒性休克國際指南（2016）推薦意見開展搶救[52],。

初始液體復(fù)蘇：

對于存在組織低灌注的患者（血乳酸水平＞2 mmol/L）,，初始3 h內(nèi)以不少于30 mL/kg的液體復(fù)蘇,，首選晶體液,。盡管目前尚無證據(jù)支持聯(lián)合應(yīng)用白蛋白比單純晶體液對膿毒癥休克患者具有更好的復(fù)蘇效果[54]，但由于創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者多數(shù)有慢性肝病合并低蛋白血癥,，因此初始復(fù)蘇階段即可考慮應(yīng)用白蛋白針復(fù)蘇,。初始液體復(fù)蘇后，應(yīng)反復(fù)評估血流動力學(xué)指導(dǎo)進一步補液,。給予足夠的氧療,，使患者血氧飽和度維持在95%以上[55]。

抗菌藥物的選擇：

在診斷成立1 h內(nèi)盡快靜脈使用敏感抗菌藥物治療,。早年的藥敏實驗提示,，創(chuàng)傷弧菌對各種抗生素均敏感，美國CDC推薦以三代頭孢菌素聯(lián)合四環(huán)素類藥物作為治療創(chuàng)傷弧菌感染的推薦方案,。但近年來越來越多的研究表明,，全球范圍內(nèi)創(chuàng)傷弧菌對多種抗菌藥物存在不同程度的耐藥性[56]，而且不同海域創(chuàng)傷弧菌的耐藥性具有明顯差異[57],。比如在中國創(chuàng)傷弧菌對鏈霉素,、慶大霉素和頭孢唑啉的耐藥性分別達45.45%、93.94%和100%,。因此,，有必要開展不同區(qū)域創(chuàng)傷弧菌的藥敏實驗研究,。筆者研究表明，創(chuàng)傷弧菌膿毒癥治療應(yīng)遵循早期,，聯(lián)合,，足量的用藥原則，感染中晚期或嚴重感染時四環(huán)素類藥物,、泰能療效較差,，而以三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療效果最佳[58]。Tang等[59]研究也證實喹諾酮類藥物療效優(yōu)于四環(huán)素類藥物,。Trinh等[60]研究也表明頭孢類聯(lián)合喹諾酮類藥物療效更佳,。因此，創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的早期診斷一旦成立,，推薦早期,、足量、聯(lián)合使用三代頭孢菌素（頭孢哌酮等）聯(lián)合喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星等）治療7~10 d,。不推薦單獨使用泰能,、多西環(huán)素治療。

2.2.3 感染灶的處理

及早外科干預(yù)有助于改善預(yù)后[61-62],。創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT小組成員或有相應(yīng)經(jīng)驗的外科醫(yī)師應(yīng)盡快前往現(xiàn)場評估是否需要急診手術(shù)處理感染灶,。

急診外科手術(shù)的指征[4, 41, 53, 62]

① 局部癥狀及體征：張力性水皰或血性水皰；腫脹伴皮膚瘀斑或皮膚壞死,；皮下組織木質(zhì)硬結(jié)（觸診不能分辨筋膜平面和肌肉群）; 皮下捻發(fā)音,。

②全身癥狀體征：嚴重的中毒癥狀、膿毒性休克,；全身情況進行性惡化難以糾正,。

③實驗室檢查：CK明顯升高；LIRNEC評分 > 6分,。

有下列情況之一者,，應(yīng)立即考慮急診外科處理：有上述①中的任意一項；局部癥狀及體征不典型時,，伴有②或③中的任意一項,。

急診切開減張引流術(shù)

對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、血小板低,、出凝血嚴重障礙的重癥患者應(yīng)首選急診切開減張引流術(shù)[4, 41],。在局部麻醉或靜脈鎮(zhèn)痛下，切開病變肢體皮膚,，鈍性分離皮下組織,，打開筋膜直到肌膜。

根據(jù)病灶局部情況及術(shù)后肢體張力情況采用不同手術(shù)方式：（1）單一大切口：用于肢體病變較為局限,，凝血功能良好,、張力不太高的患者,；（2）多個小切口：用于病變范圍廣、凝血功能差,、需要盡量避開出血健康皮膚組織,、肢體張力較高的患者。

急診切開引流術(shù)中創(chuàng)面處理

術(shù)中快速常規(guī)探查皮膚,、皮下組織及肌肉組織,，觀察其色澤、組織彈性,、出血情況及肌肉收縮性,，判斷組織活性，取標本送檢病理,，取創(chuàng)口引流液及組織送細菌培養(yǎng),、病理檢查。待肢體張力解除后,，先后以3%雙氧水,、生理鹽水、2.5%碘伏沖洗創(chuàng)面,，電凝充血止血,。若創(chuàng)面仍有較多滲血，可采用醫(yī)用凝膠海綿填充創(chuàng)口,。術(shù)后以2.5%碘伏及10%磺胺米隆液浸泡后的紗布外敷,，并用棉墊簡單外包扎保護創(chuàng)口，方便更換敷料及時評估創(chuàng)面[4, 37-38, 41],。

2.3 重癥監(jiān)護室綜合救治

患者經(jīng)搶救室多學(xué)科協(xié)作初步處理后,，需盡早入住EICU或ICU繼續(xù)進一步綜合救治。積極實施無創(chuàng),、有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測（如超聲、PiCCO等）,，實現(xiàn)精細液體管理與復(fù)蘇,。繼續(xù)抗感染治療、支持對癥維持臟器功能,。若患者合并急性肺損傷或ARDS,，應(yīng)及早予無創(chuàng)正壓通氣或有創(chuàng)呼吸機輔助治療。監(jiān)測患者凝血系統(tǒng)及臟器功能,，防治DIC,，MODS等。對于具有多臟器功能不全傾向患者可行連續(xù)性血液凈化（CBP）治療,，可通過循環(huán)對流和吸附作用清除部分炎癥介質(zhì),，改善患者預(yù)后,。

同時嚴密觀察創(chuàng)面，每24 h更換創(chuàng)面敷料并重新評估,，必要時及時再次清創(chuàng),。5~7 d后待病情稍平穩(wěn)后（如休克、ARDS,、急性腎功能衰竭等糾正）可轉(zhuǎn)入燒傷?？撇》浚M一步清創(chuàng)聯(lián)合自體皮移植修復(fù)創(chuàng)面及功能重建,。對于病情嚴重者,，尤其是血清肌酸激酶(CK)明顯升高，肌肉壞死嚴重者,，擇期截肢治療[4, 41],。

3 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT建設(shè)與管理

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥進展兇猛，病死率高,，其救治常常需要急診,、重癥、燒傷,、麻醉,、護理等多個學(xué)科聯(lián)合。但由于其常年散發(fā),，多數(shù)醫(yī)護人員對該病的診治缺乏足夠的經(jīng)驗,。因此，成立創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治的MDT小組,，建立專病救治流程并進行管理,，可提高救治效率。筆者建議創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治MDT小組由急診醫(yī)學(xué),、重癥醫(yī)學(xué),、燒傷外科、骨科,、麻醉醫(yī)學(xué)和護理學(xué)專業(yè)人員組成（參考文獻略）,。