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正常人體的免疫系統(tǒng)具有對腫瘤細胞的殺傷作用,，腫瘤要想形成發(fā)展,，首先要躲避免疫系統(tǒng)的殺傷。 一般來說腫瘤細胞有兩種策略來介導腫瘤免疫逃逸過程： 1.降低腫瘤抗原的表達,，偽裝成“自己人”,，使人體系統(tǒng)識別異己的功能難以發(fā)揮。 2.T細胞的免疫殺傷受到人體精確的調控,，是一個穩(wěn)態(tài)過程,。如腫瘤細胞能夠表達PD-L1和PD-L2分子，這些分子可以結合T細胞的PD1蛋白,，抑制T細胞的功能,，相當于按下了T細胞的“剎車按鈕”。 根據第二種腫瘤逃逸發(fā)展設計的免疫檢查點抑制劑,，因其在臨床表現出的巨大優(yōu)勢,，開辟了腫瘤免疫的時代。
由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能,，因此一旦PD-1抑制劑起效有所響應之后,，其中部分病友實現臨床治愈，也就是說五年,、十年不復發(fā),、不進展、長期生存,。
目前被批準用于NSCLC的PD-1抑制劑總共有三款：BMS公司的Nivolumab(商品名Opdivo,，簡稱O藥)、默沙東公司Pembrolizumab(商品名Keytruda,，簡稱K藥),；羅氏公司的Atezolizumab(商品名Tecentriq，簡稱T藥),。 BMS公司的O藥作為第一款PD-1抑制劑,，依靠眾多適應癥的批準，在市場銷售方面處處壓制默沙東公司的K藥,。同時在OK專利之爭中,，BMS公司又憑借專利EP1537878和EP2161336獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成,，PD-1王者之位沒有懸念,。
在NSCLC方面，O藥在2015年3月4號就拿下了NSCLC二線的用藥,，和其他適應癥類似,，而K藥在落后半年之后于2015年10月2號，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表達轉移性NSCLC,，EGFR ,、ALK ，化療失敗,，二線用藥,。 一線用藥和二線用藥，雖然只有一字之差,，卻在臨床使用上代表著天壤之別,，只有在一線用藥失敗后才依次考慮后面的用藥方案。
在大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗方案checkmate-026上,，O藥選取的是PD-L1(TPS＞5%)陽性的NSCLC患者,。結果和標準化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢，最后股市動蕩,，BMS公司當日股價暴跌,，短短幾天時間跌幅高達20%,。而默沙東相比而言就更加謹慎點，K藥選取的患者的群體的是PD-L1(TPS＞50%)強陽性的NSCLC患者,，最終憑借Ⅲ期臨床試驗keynote-024,，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開始展現王者之氣,。 圖1：K藥重要Ⅲ期臨床試驗keynote-024結果 PD-1抗體組明顯好于化療組,，而且從生存曲線上看，差距越拉越大,，患者長期受益,。而且，PD-1抗體組副作用發(fā)生率降低一半(3級以上不良反應發(fā)生率分別是26.6%和53.3%),，對化療取得了碾壓式的優(yōu)勢,。
當然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強陽性的患者(大約占非小細胞肺癌25%-30%左右)，因此開展了一系列臨床試驗,。 2017年05月10日,，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批,，進一步鞏固了NSCLC的霸主地位,。
18年6月份ASCO，默沙東公司又宣布了K藥Ⅲ期臨床試驗keynote-042的捷報,，對于PD-L1表達陽性(不需要強陽性,，只要PD-L1表達超過1%即可)的非小細胞肺癌(不用區(qū)分腺癌、鱗癌,，主要不是小細胞肺癌即可),，K藥戰(zhàn)勝了標準方案化療，瞬間成為了會議矚目的焦點,。
對于K藥而言,。70%PD-L1陽性的病人已經拿下，PD-L1陰性的病人里超過一半是非鱗非小細胞肺癌,，通過聯(lián)合化療也已經拿下,。 圖2：2018年ASCO會議K藥Ⅲ期臨床試驗數據 作為最開始入場的BMS公司和腫瘤領域的龍頭老大，當然不會把NSCLC的市場拱手于人,，也開始了自己的追趕之路,。
對于腫瘤基因突變負荷TMB大于10的病友，O藥聯(lián)合CTLA-4伊匹木單抗,，對比標準方案化療,，用于晚期非小細胞肺癌一線治療，不區(qū)分PD-L1陽性,、陰性,，不區(qū)分腺癌,、鱗癌，Ⅲ期臨床試驗,，checkmate-227,，已經獲得成功。 圖3：O藥非小細胞肺癌Ⅲ期臨床試驗數據 T藥聯(lián)合貝伐 化療的三聯(lián)方案,，對比貝伐 化療，用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療,，Ⅲ期臨床試驗IMpower150,，T藥聯(lián)合化療，對比標準方案化療,，用于晚期肺鱗癌的一線治療,，Ⅲ期臨床試驗IMpower130，也都獲得了成功,。
憑借相應Ⅲ期臨床試驗的成功,，在未來一兩年之內，O和T藥,，也會被批準用于NSCLC的一線用藥,。這會給Keytruda該適應癥的市場份額帶來一定影響，但并不會根本性改變Keytruda的王者地位,。 臨床使用方面,，PD-1抑制劑更加傾向于聯(lián)合用藥來提高它的響應率。默沙東公司因為沒有其他核心腫瘤藥物,，一般采用K藥聯(lián)合化療藥物,，BMS公司更加青睞于O藥聯(lián)合自家的CTLA-4單抗，雙重免疫抑制,，提高應答率,，不過毒副作用也更加強烈；羅氏公司,，為了延長貝伐珠單抗的銷售,，一般加上化療藥物，采取三聯(lián)給藥方案,。 市場銷售方面,，K藥在18年第二季度成功反超O藥，領軍PD-1抑制劑,；O藥市場則會繼續(xù)保持高速增長,，憑借其他適應癥的優(yōu)勢，基本上可以和K藥持平,；而T藥依靠羅氏在腫瘤的深厚底蘊,，迅速打開局面,，成為羅氏增長最大的動力，也在一定程度上延緩了其他藥物的衰退,，鞏固了羅氏在腫瘤領域的霸主之位,。 化療藥物 在靶向藥物還沒有出現的時候，化療藥物用于治療非小細胞肺癌的一線用藥,，包括鉑類如順鉑和卡鉑,、微管穩(wěn)定劑紫杉醇和多西他賽、微管聚合抑制劑長春瑞濱,、抗葉酸劑培美曲塞,、抗代謝藥吉西他濱。 雖然隨著生物醫(yī)學的進展,，靶向藥物的問世和免疫時代的新起,，化療藥物地位大不如從前，不過依舊活躍在NSCLC一線用藥方面,。驅動基因突變沒有靶向藥物上市,、靶向藥物耐藥后和PD-1的聯(lián)合給藥，化療藥物依然是不二之選,。 市場銷售方面由于其療效,、副作用、專利仿制等因素,，銷售額呈現逐年下滑的趨勢,。 以市場銷售最好的化療藥物培美曲塞為例，銷售額在15年就開始下滑,。在這兩年就會跌出腫瘤TOP25的名單,。而化療藥物自2004年后就鮮有上市，大部分都是在2000年之前上市,。研究大部分也是集中于劑型的改變,，來提高其療效，降低其毒副作用,。 一,、臨床給藥 隨著眾多靶向藥物和PD-1抑制劑的批準用于NSCLC，臨床使用上也有了更多選擇,，并朝向精準給藥的趨勢發(fā)展,。 對于EGFR、ALK,、ROS-1等驅動基因突變的患者,，首選靶向藥。耐藥后如果沒有靶向藥物，則根據PD-L1表達水平,，考慮是否用PD1抑制劑,。不適合靶向藥物，但PD-L1表達含量高的話,，首先K藥,；不適合靶向藥物，但PD-L1表達含量低的話,，優(yōu)先使用化療藥物,，或者組合療法。 從腫瘤響應率一塊來說,，NSCLC高表達PD-L1目的是躲避T細胞對于腫瘤的殺傷,，說明NSCLC突變頻率非常高，這也側面說明了NSCLC靶向藥物容易耐藥,。 PD1抑制劑更像是“廣譜抗生素”，雖然現在已經覆蓋了大部分NSCLC患者,，但是價格比較高昂,，毒副作用也稍微強烈，如能夠使用靶向藥物這個“窄譜抗生素”替代,，絕不率先使用PD1抑制劑,。 不過未來的趨勢，肯定是聯(lián)合給藥來達到盡量延長患者的生存質量,，而PD1抑制劑已經被證明是其中基石最好的選擇,。 二、藥物市場 NSCLC市場整體保持高速的增長速度,，預計2025年能達到180億美元的規(guī)模,。PD-1抑制劑銷售額將達到91億美元，占非小細胞肺癌市場銷售的52%,，靶向藥物和抗血管生成銷售額將達到83億美元,，占比45%。 隨著腫瘤免疫的新起,，化療市場銷售一再下滑,，不復當年之勇，不過其在聯(lián)合用藥中依舊扮演“輔佐者”的角色,，延長其市場上的壽命,。 靶向驅動基因突變藥物，主要集中在EGFR和ALK小分子抑制劑上,，其他大部分都處于臨床二期試驗左右,，進展緩慢。 未來幾年專利到期和日益加重的競爭，一代EGFR-TKIs銷售成績很難有所回升,。二代EGFR-TKIs雖然療效上更有優(yōu)勢,，但是沒有解決一代的耐藥和腦轉移問題、副作用也更為強烈,，整體表現中規(guī)中矩,，未來幾年不會有太大的漲幅。三代EGFR-TKIs奧希替尼有望從一代EGFR-TKIs的普及而獲利,，加上療效上的優(yōu)勢,，競爭對手匱乏，市場規(guī)模有望達到40億美元以上,。 ALK抑制劑和EGFR-TKIs情況類似,，二代ALK抑制劑艾樂替尼在耐藥、療效和腦轉移綜合表現最優(yōu),，有望超過一代ALK抑制劑克唑替尼,。 抗血管生成的單抗，第一款貝伐珠單抗已經開始面臨著專利危機,，銷售出現疲軟態(tài)勢,。第二款雷莫蘆單抗已經初具重磅藥物的氣質，保持不錯的增長,。 PD1抑制劑之爭,，基本上已經落下了帷幕。K藥成為了第一梯隊,，憑借率先進入NSCLC一線用藥的優(yōu)勢,，銷售業(yè)績扶搖直上，有望在2025年左右在NSCLC市場拿下40億美元以上的規(guī)模,。O藥和T藥,，目前基本上處于旗鼓相當的地步。 三,、公司篇 腫瘤市場上,，素有“流水的巨頭，鐵打的羅氏”之稱,。羅氏基本上涉足了上述NSCLC每個細分藥物市場,，一代EGFR-TKIs厄洛替尼，二代ALK抑制劑艾樂替尼,、抗血管生成的貝伐珠單抗,，還及時推出了第一個PD-L1單抗，依靠在腫瘤領域的深厚底蘊,，羅氏毫無疑問成為NSCLC的領跑者,。 阿斯利康手握一代和三代EGFR-TKIs,，可以在低端和高端市場競爭中游刃有余，保持不敗之地,，和目前在PD-1抑制劑大火特火的默沙東共同躋身為了NSCLC第二陣營,。 BMS、禮來和輝瑞公司,，都有核心產品在NSCLC上市,，市場表現上差強人意，組成了NSCLC的第三梯隊,。 |
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