恒瑞艾陽(yáng)

【來(lái)源：MedSci】

【1】封面文章--CTCF結(jié)合位點(diǎn)-髓系惡性腫瘤的新的潛在治療靶點(diǎn)

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-11-814319

HOX基因失調(diào)是急性髓系白血?。ˋML）的常見(jiàn)特征,。核蛋白CCCTC結(jié)合因子（CTCF），與絕緣子序列結(jié)合時(shí),，可一過(guò)性限制特定染色質(zhì)區(qū)域的HOX基因表達(dá)模式調(diào)節(jié)正常發(fā)育,。近日研究人員發(fā)現(xiàn)HOXA7和HOXA9基因之間的CTCF結(jié)合位點(diǎn)（CBS7/9）對(duì)建立和維持AML的HOXA9-HOXA13基因異常表達(dá)至關(guān)重要。

破壞CBS7/9會(huì)導(dǎo)致抑制性H3K27me3擴(kuò)散至后活性HOXA染色質(zhì)區(qū)域,，從而破壞增強(qiáng)子/啟動(dòng)子染色質(zhì)親和力,、阻斷后HOXA基因之間的異位大范圍的相互作用,。與CBS7/9邊界在HOXA位點(diǎn)染色質(zhì)組的功能一致,，CBS7/9邊界功能衰減會(huì)降低后HOXA基因的表達(dá)，并改變對(duì)髓系惡性腫瘤病理很重要的髓系特異性轉(zhuǎn)錄譜,。此外,，HOXA位點(diǎn)上的CBS7/9染色質(zhì)邊界雜合缺失可降低人類(lèi)白血病的發(fā)病負(fù)擔(dān)，并可提高移植的AML細(xì)胞異種移植和患者來(lái)源的移植（PDX）小鼠模型的存活率,。

【2】JAK2V617F突變-驅(qū)動(dòng)惡性造血干細(xì)胞自我更新的分子網(wǎng)絡(luò)

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-12-821066

單細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展使得我們可以既往不能達(dá)到的分辨率來(lái)研究異質(zhì)性細(xì)胞群,。近日研究人員利用該技術(shù)探究驅(qū)動(dòng)小鼠造血干細(xì)胞（HSCs）疾病的分子機(jī)制。

研究人員利用JAK2V617F突變型骨髓及髓外增殖性腫瘤（MPNs）為模型,。單細(xì)胞基因表達(dá)和功能分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)JAK2V617F突變型HSCs的亞集,，表現(xiàn)為自我更新缺陷。該缺陷可在單HSC水平通過(guò)將JAK2V617F小鼠與缺乏TET2（在MPN患者中最常見(jiàn)的共突變基因）的小鼠雜交得到恢復(fù),。JAK2V617F突變型HSCs的單細(xì)胞基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)了缺失的特異性調(diào)控基因,，其中部分基因在單個(gè)TET2/JAK2突變型HSCs中恢復(fù)至正常水平。在JAK2突變型HSCs中,，Bmi1過(guò)表達(dá)可驅(qū)動(dòng)一種疾病表型并仍可維持干細(xì)胞自我更新的能力,，Pbx1和Meis1過(guò)表達(dá)也有稍弱的相似效果,。

【3】預(yù)注射多功能的抗CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞可改善NHL患者的臨床預(yù)后

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-01-828343

經(jīng)嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療后，白介素（IL）-15升高和CAR T細(xì)胞擴(kuò)增與非霍奇金淋巴瘤（NHL）的預(yù)后相關(guān),。近日,，研究人員對(duì)預(yù)注射CD19NHL患者的CAR產(chǎn)品進(jìn)行單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)CAR產(chǎn)品包括多功能的T細(xì)胞亞集，可涉及以細(xì)胞因子和趨化因子（包括IFN-γ,、IL-17A和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1-α）為代表的多重免疫程序,。

預(yù)先設(shè)定的T細(xì)胞多功能強(qiáng)度指數(shù)（PSI）應(yīng)用于預(yù)注射的CAR產(chǎn)品與臨床反應(yīng)性顯著相關(guān)；PSI與CAR T細(xì)胞擴(kuò)增或預(yù)處理血清IL-15水平相結(jié)合,，可產(chǎn)生額外的效益,。在產(chǎn)品細(xì)胞總數(shù)中，多功能的CD4+T細(xì)胞與臨床預(yù)后的相關(guān)性強(qiáng)于CD8+細(xì)胞的,。3級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征與多功能T細(xì)胞相關(guān),，3級(jí)以上的神經(jīng)毒性（NT）和抗腫瘤效應(yīng)均與多功能的產(chǎn)生IL-17A的T細(xì)胞相關(guān)。

【4】NCI標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的費(fèi)城樣ALL患者的基因組和預(yù)后分析

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-04-841676

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）NCI高風(fēng)險(xiǎn)（HR）（根據(jù)年齡和初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)定義）和中風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)最新殘留病灶反應(yīng)定義）的兒童,，若費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph樣ALL；BCR-ABL1樣ALL）一般預(yù)后不良,。Ph樣ALL的特征是遺傳改變,，激活細(xì)胞因子受體和激酶信號(hào)，可能適合于酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療,。Ph樣ALL在ALL NCI標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)（SR）人群中的發(fā)生率,、預(yù)后和靶向治療的潛能尚不明確。

研究人員對(duì)139位Ph樣ALL患兒進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),， 38.8%的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的Ph樣病例中發(fā)現(xiàn)激酶激活性改變,，包括CRLF2重組（29.5%）、ABL類(lèi)融合（1.4%）,、JAK2融合（1.4%）,、NTRK3融合（0.7%）和其他序列突變（IL7R、KRAS,、NRAS,；5.6%）。與非Ph樣ALL患兒相比,，Ph樣ALL患兒7年無(wú)事件存活率要更高,，但總體存活率無(wú)差別。

【5】肽聚糖與彌散性血管內(nèi)凝血

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-10-813618

炭疽感染表現(xiàn)為進(jìn)行性凝血障礙,，可導(dǎo)致在暴發(fā)性疾病中所見(jiàn)的膿毒癥,。在晚期疾病的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中可再現(xiàn)凝血失衡，但在敗血癥模型中不常見(jiàn)，提示其他細(xì)菌病原體感染可影響分子圖譜（PAMPs）,。肽聚糖（PGN）是一種細(xì)菌PAMP,，在先天性免疫和止血的交聯(lián)中充作細(xì)胞組分。故研究人員推測(cè)PGN對(duì)炭疽誘導(dǎo)的凝血障礙至關(guān)重要,。

用PGN刺激,，類(lèi)似營(yíng)養(yǎng)性細(xì)菌，可誘導(dǎo)敗血癥樣病理生理改變,，表現(xiàn)為全身炎癥,、彌散性血管內(nèi)凝血、器官功能障礙和存活受損,。重要的是,，凝血受損出現(xiàn)較早，伴隨炎癥反應(yīng),，提示凝血通路直接參與,。給狒狒注射PGN可促進(jìn)接觸因子早期激活，并通過(guò)蛋白酶-絲氨酸蛋白酶抑制劑復(fù)合物升高得到證實(shí),。雖然與接觸因子結(jié)合,，但PGN并不直接激活FXII或激肽釋放酶原。PGN通過(guò)增強(qiáng)活化FXII（FXIIa）的酶功能,、抑制抗凝血酶介導(dǎo)的抑制作用來(lái)支持接觸凝血,。與此同時(shí)，PGN在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)新發(fā)單核細(xì)胞TF表達(dá),，從而促進(jìn)后期外源性凝血反應(yīng),。在PGN刺激期間，血小板活化可進(jìn)一步放大促凝血狀態(tài),，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血和周?chē)M織缺血性損傷,。

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