譯者簡介

張斌

浙醫(yī)二院急診醫(yī)學科

急診醫(yī)學資訊火鳳凰翻譯組成員

2016年11月加入FPTG

靜脈內(nèi)液體治療是急性病患者最常見的干預(yù)措施之一,。每天，重癥監(jiān)護室（ICU）中超過20％的患者接受靜脈液體復蘇,，超過30％的患者在ICU的第一天接受液體復蘇,。幾乎所有住院患者都接受靜脈輸液以維持水化，并作為藥物給藥的稀釋劑,。直到最近,，臨床使用的液體的量和類型仍然是基于100多年前描述的理論,，其中大部分與當前的生理數(shù)據(jù)和新近知識不一致。盡管被廣泛使用,，用于靜脈內(nèi)給藥的各種液體已經(jīng)進入臨床實踐而缺乏對其安全性及功效的穩(wěn)健評估,。高質(zhì)量研究表明，這些液體中的一些具有不可接受的毒性,，其結(jié)果是,，有幾種液體已經(jīng)退出市場（而另一些則有爭議的仍在使用）。認為脫水和低血容量可導致或加重腎臟和其他重要器官損傷的觀點已導致不加限制的液體治療,，以及認為在嚴重疾病期間液體超負荷和組織水腫是“正?！钡挠^點，這很可能會對患者造成傷害,。 越來越多的證據(jù)表明限制性液體策略可能會改善患者的臨床結(jié)局,。

使用靜脈輸液來復蘇低血容量患者已經(jīng)成為醫(yī)療實踐的一部分有至少185年歷史 - 這可以追溯到1832年倫敦霍亂流行期間使用低滲鹽溶液加入碳酸氫鈉（實際上是緩沖鹽溶液）進行靜脈注射液體復蘇。羅伯特·勒溫在他發(fā)表的關(guān)于托馬斯·拉塔使用這種治療方法的軼事報道中指出,，“向患者的靜脈注射弱鹽溶液[有]最美妙和令人滿意的效果......”,。另一位當代醫(yī)生報告說，在霍亂窒息時,，血液是酸性的,，“大部分水分流失了，大部分中性生理鹽水......健康血清中含有的游離堿,，而不是顆粒殘留......”,。盡管有這些早期報道，許多當代權(quán)威人士對靜脈輸液治療的有效性提出了異議,，并且在后面100年內(nèi)沒有把它作為常規(guī)治療,。然而，現(xiàn)在靜脈輸液治療已成為在急診,、手術(shù)室及ICU接受治療的患者最常用的干預(yù)措施之一,。

休克可以定義為血流的全身分布不均導致組織灌注不充分，其最常呈現(xiàn)為全身性動脈低血壓,。休克是重癥患者最常見的臨床綜合征之一,，可歸類為低血容量（血管內(nèi)容量不足）、心源性（心泵衰竭）,、梗阻性（循環(huán)血流限制,，例如由于肺栓塞或心房粘液瘤）或分布性（由膿毒癥或其他全身性炎癥狀態(tài)如燒傷引起的血管低反應(yīng)性）。無論潛在的病因如何,，臨床醫(yī)生在面對低血壓患者時的第一反應(yīng)幾乎總是快速給予大量的靜脈輸液,。選擇使用哪種液體、使用時間和液體量一直是爭議的來源,，由于缺乏穩(wěn)健的結(jié)果數(shù)據(jù)而一直存在爭議,。因此,，全世界的液體復蘇實踐變化很大，特別是關(guān)于液體快速輸注的指征,、給液方法和反應(yīng),。采用晶體液，如生理鹽水,、林格乳酸鹽和哈特曼溶液,，發(fā)現(xiàn)它們不會引起急性溶血或其他急性毒性?；谛∫?guī)模,、方法上不健全和短期研究的少量證據(jù)、甚至基于與已獲許可上市液體的相似性的各種液體還獲得上市許可和監(jiān)管批準,。例如,，美國食品和藥物管理局（FDA）于1972年根據(jù)223名患者的非對照觀察和92名健康成人的研究，批準了6％羥乙基淀粉（HES）450 / 0.7,。該研究的觀察時間范圍為60分鐘至48小時,，通過血容量和生命體征的變化證實了功效，并且通過沒有局部或全身毒性作用和沒有觀察到不良反應(yīng)來確定安全性,。額外批準的等滲HES制劑（例如,，2007年批準的6％HES130 / 0.4）是基于小的非劣效性研究，其中比較物包括6％HES450 / 0.7-即使那時已知有腎毒性,。最終,，高質(zhì)量、公共資助,、研究者啟動,、隨機對照試驗（RCTs）證實所有HES溶液均有腎毒性，并且其使用與特定高危人群中死亡風險增加有關(guān),。用于批準其他靜脈輸液（如白蛋白和晶體溶液）的證據(jù)不再強勁;大部分動力來自于在20世紀的重大戰(zhàn)爭中對戰(zhàn)斗傷亡的需要,。在1900年確定了血型后安全輸血，到1907年,，這種信息很普遍。在許多國家建立了輸血計劃,，在西班牙內(nèi)戰(zhàn)期間（1936-1939）,，雙方都使用了儲存的血液。在第二次世界大戰(zhàn)期間（1939-1945）,，液體和凍干血漿用于容量擴張,，并且在1941年珍珠港襲擊之后首次廣泛使用人血白蛋白溶液進行液體復蘇。此后不久,，當FDA不需要對照毒理學或藥理學研究的數(shù)據(jù)時,，人血白蛋白獲得了FDA的許可,。因此，目前仍在普遍使用的晶體和膠體液復蘇液在沒有對其功效和安全性進行有效評估或比較研究的情況下進入了臨床實踐,。

在本文中,，我們概述了與靜脈輸液治療相關(guān)的現(xiàn)有人體生理學理論。關(guān)于重癥患者,，我們討論了低血容量和液體超負荷對腎臟的影響機制以及不同液體管理策略的風險和危害的平衡,，包括液體的類型及量。我們強調(diào)這些策略的腎臟效應(yīng)以及對患者重要的非腎臟結(jié)果,。

在一項391 家ICU進行并于2007年發(fā)布的液體復蘇實踐的國際調(diào)查中,，給予復蘇液的最常見原因是組織灌注受損或心輸出量低（44％的液體復蘇事件的適應(yīng)癥）。下一個最常見的指征,，占液體復蘇發(fā)作的35％,，是異常的生命體征（血壓，心率,，尿量或中心靜脈壓）而沒有組織灌注受損證據(jù),。當2014年再次調(diào)查時，61％的液體復蘇事件表明為組織灌注受損或測量為低心輸出量,，而沒有組織灌注受損證據(jù)的異常生命體征占另外25％,， 表明臨床實踐已經(jīng)拋棄對沒有組織灌注受損的的生命體征異常患者進行液體治療,。2013在歐洲進行了兩個其他類似的研究：法國的臨床觀察性研究和歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會的國際研究,。兩項研究都發(fā)現(xiàn)低血壓、低尿量,、心動過速,、皮膚花斑和高乳酸血癥是液體快速輸注最常見原因。2015年,，美國ICU醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果顯示,，低血壓、低尿量,、低中心靜脈壓是液體復蘇治療的最常見提示,。

盡管給予患者容量負荷的主要（并且許多臨床醫(yī)生認為唯一的）理由為實現(xiàn)臨床上有意義的每搏輸出量的增加，但目前還沒有普遍認可的或推薦用于液體復蘇的觸發(fā)標準,。在不同的患者之間適當?shù)挠|發(fā)因素可能是不同的,，甚至在同一患者的不同時間也是如此。已提出循環(huán)休克中液體復蘇的臨床過程包括四個階段：營救,，優(yōu)化,，穩(wěn)定和減退，每個階段都有不同的液體治療目標（圖1）。這種模式已經(jīng)取得了一定程度的普及,。然而,，液體治療還將受到患者的主要病理、生命目標和與積極藥物治療相關(guān)的參數(shù)選擇以及他們對治療反應(yīng)的影響,。理想情況下,，類似于其他醫(yī)學療法的液體治療應(yīng)根據(jù)患者個體的需要進行調(diào)整。

圖1.重癥患者的液體管理,。液體管理在休克的四個階段有所不同：營救,，優(yōu)化，穩(wěn)定和減退,。在營救和優(yōu)化階段,，給予液體快速輸注是合適的，但是每次輸注之后應(yīng)該重新評估對正在進行的液體給予的需要,。在血流動力學不穩(wěn)定的患者中,，應(yīng)該在液體復蘇的同時開始使用正性肌力藥和/或血管加壓藥，以糾正血管內(nèi)容量減少,。一旦達到血流動力學穩(wěn)定,，液體應(yīng)主要在食物中或與食物一起給予，并且優(yōu)選通過腸內(nèi)途徑給予,。食物和藥物給藥所需的必許的液體通常能滿足患者的基本要求,，并且不需要常規(guī)給予所謂的維持液。大多數(shù)重癥患者在穩(wěn)定期間會出現(xiàn)鹽和水超負荷,，這在減退階段得到解決,。恢復足夠腎功能和液體排泄的重癥患者會發(fā)生自發(fā)性利尿,。如果自發(fā)性利尿不足,，則通過藥物誘導的利尿或超濾除去過量的液體。治療目標應(yīng)考慮患者的主要病理,、生命目標和與積極藥物治療相關(guān)的參數(shù)選擇以及他們對治療反應(yīng)的影響,。理想情況下，類似于其他醫(yī)學療法的液體治療應(yīng)根據(jù)患者個體的需要進行調(diào)整,。RACE超聲心動圖,。

液體復蘇是有癥狀的低血容量患者的基本干預(yù)措施。對低血容量的代償性反應(yīng)包括整體和交感神經(jīng)介導的兒茶酚胺和激素反應(yīng),，旨在保護張力,，從而保持有效的循環(huán)血容量。壓力感受器介導的兒茶酚胺誘導的靜脈收縮作用于靜脈容量系統(tǒng),，以增加靜脈回流并維持心輸出量。此外，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮和腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的激活產(chǎn)生抗利尿作用以保水,。當血管內(nèi)容量損失超過這些代償機制的能力時,，發(fā)生低血容量性休克，危害重要器官的灌注,。給予復蘇液的主要目的是恢復和維持近生理水平的血管內(nèi)容量,，從而能夠識別和治療低血容量的原因。同時給予血管活性藥物（主要是兒茶酚胺輸注）治療可增強內(nèi)源性神經(jīng)激素反應(yīng)并完成綜合的復蘇策略,。

低血容量可由急性出血或其他液體流失引起,，通常來自上消化道和下消化道（腹瀉，嘔吐或瘺）,、泌尿道或皮膚（最明顯的是嚴重燒傷患者）,。在膿毒癥和燒傷、大手術(shù)或創(chuàng)傷后發(fā)生的炎癥狀態(tài)可以產(chǎn)生分布性和低血容量性休克的混合狀態(tài),。在膿毒癥和燒傷后,，低血容量由血管通透性增加引起的血管外液體丟失引起；而在創(chuàng)傷和大手術(shù)中,，低血容量是由未糾正的失血引起,。在危重病人中，組織損傷和修復引起炎癥反應(yīng)可導致分布性休克,。區(qū)分這些休克機制和確定混合性休克狀態(tài)中的主要因素可能具有挑戰(zhàn)性,，但必要確定適當?shù)闹委煵呗?/span>（圖2,3）

圖2. 休克患者的經(jīng)胸超聲心動圖圖像。床邊超聲心動圖評估極大地促進了休克原因的快速區(qū)分,，例如心臟超聲心動圖（RACE）的快速評估可以快速顯示低血容量的征兆,。a|貼壁的心室壁。 b | 心包積液導致填塞,。 c | 心源性休克患者的左心室擴張和收縮不良（左側(cè)圖像,，舒張期;右側(cè)圖像，收縮期）,。d | 擴張的右心房和右心室以及由大量肺栓塞引起壓縮導致空的左心室,。

圖3.休克的原因，分類及代償反應(yīng),。任何導致血管內(nèi)容量減少,、病理性血管舒張、心肌功能障礙或靜脈回流（如嚴重哮喘發(fā)生）或心室流出阻塞的病理過程都可引起休克,。休克可分為分布性（膿毒癥）,、低血容量、心源性或梗阻性,。休克也可能表現(xiàn)為混合性;例如,，在膿毒癥,、燒傷和過敏反應(yīng)中，血管通透性增加導致血管內(nèi)容量減少和低血容量性休克,，同時,，病理性血管舒張產(chǎn)生分布性休克。對各種形式休克的代償性反應(yīng)是相似的,。休克的原因可能是顯而易見的（如創(chuàng)傷或大出血的患者）或不清楚（未復蘇的膿毒性休克通常在臨床上與低血容量性休克無法區(qū)分）,。RAAS，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng),。

在過去的75年中,，大多數(shù)臨床醫(yī)生將他們的液體管理實踐基于由Ernest Starling和其他人開發(fā)的生理學理論（圖4）。根據(jù)該模型,，液體在毛細血管床的末端動脈（靜水壓梯度超過滲透壓梯度）離開血管系統(tǒng)并在毛細血管床的末端靜脈重新進入（由于先前的液體流失,，靜水壓會降低，滲透壓也會升高）,。然而,，如下所述，這一理論的大部分與臨床試驗的數(shù)據(jù)以及我們對內(nèi)皮糖萼層作用的新認識不一致,。特別是,，長期以來認為液體重新進入毛細血管后靜脈床的循環(huán)、并且這種液體再吸收可以通過給予增加膠體滲透壓的液體來增強的觀點,，現(xiàn)在已經(jīng)受到反駁,。

Starling的原始模型基于他的觀察結(jié)果，即當將等滲鹽水注入狗的后肢組織時,，通過肢體灌注的血液被稀釋,，這意味著鹽水被吸收到血管中。然而,，當注射血漿而不是鹽水時,，液體不被吸收。隨著實驗和測量技術(shù)的發(fā)展,，這種液體流動模型被另一種可以通過內(nèi)皮糖萼的結(jié)構(gòu)和功能的知識來解釋并且與臨床試驗的結(jié)果一致的模型所取代,，該模型目前占了上風。內(nèi)皮糖萼層是膜通透性的關(guān)鍵決定因素,，由Starling方程中的反射系數(shù)σ表示（圖4）,。該層是在血管內(nèi)皮細胞的腔側(cè)發(fā)現(xiàn)的膜結(jié)合糖蛋白和相關(guān)蛋白多糖的網(wǎng)。糖萼由內(nèi)部致密的基質(zhì)層組成,，其中膜附著的糖蛋白厚達200-300nm,，形成血漿大分子的主要選擇性屏障。外部較不致密的層將一個或多個微米延伸到血管腔中,，形成支持紅細胞運動的微結(jié)構(gòu),。亞糖萼空間產(chǎn)生膠體滲透壓,，這是跨毛細血管液流動的主要決定因素。來自細胞間質(zhì)空間的液體通過少量大孔進入循環(huán),，但間質(zhì)液返回循環(huán)的主要途徑是淋巴,。內(nèi)皮細胞和糖萼屏障均由炎癥介質(zhì),、內(nèi)皮穩(wěn)定劑和血管壁上的物理力調(diào)節(jié),。內(nèi)皮糖萼層的生物學仍未完全了解，盡管新的和新興的研究突出了調(diào)節(jié)劑如磷酸鞘氨醇和血管生成素2在調(diào)節(jié)健康和疾病中糖萼結(jié)構(gòu)和血管通透性中的重要作用,。內(nèi)皮糖萼層的結(jié)構(gòu)和功能在不同的血管床和不同的生理和病理條件下變化,。例如，在局部或全身炎性疾病中發(fā)生的對糖萼的損害導致液體外滲,。器官系統(tǒng)之間內(nèi)皮糖萼層的滲透性（從而發(fā)生間質(zhì)水腫的可能性）也有很大差異,。修訂的Starling理論的臨床意義是膠體復蘇液的容量保留效果比以前認為的要少得多，并且在局部或全身炎癥下時尤其如此,。這些新的觀察結(jié)果為重癥患者重新評估不同復蘇液的效果提供了生理基礎(chǔ),，其中膿毒癥、創(chuàng)傷和大手術(shù)等疾病與內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)和功能喪失有關(guān)（圖4）,。

圖4.Starling液體輸送穿過毛細管膜的原理,。a.根據(jù)經(jīng)典的Starling模型，液體在毛細血管床的動脈端離開血管系統(tǒng),，其中驅(qū)動液體流出的液體靜壓力梯度超過滲透壓梯度（血管腔內(nèi)的保留液體的壓力）,。液體從末端靜脈的間質(zhì)重新進入血管，靜水壓較低,，滲透壓較高,，因為血液通過毛細血管床時液體流失。這個經(jīng)典模型現(xiàn)在被認為是有缺陷的,，并且已經(jīng)被修訂的Starling原則所取代,。 b.修訂后的Starling原則，在生理條件下（完整的糖萼,，左圖）和病理條件（受損的糖萼,，右圖）。經(jīng)典模型：Jv,，穿過毛細管膜的液體流動;K,，濾過系數(shù); ρc，毛細管靜水壓; ρi,，毛細管外的間質(zhì)中的靜水壓; πc,，毛細血管滲透壓; πi，間質(zhì)滲透壓; σ,，毛細管壁滲透性,。 修正模型：πg(shù),，亞糖萼空間中的滲透壓; ρg，s亞糖萼空間中薄層間質(zhì)液的靜水壓,。 箭頭和線寬表示效果和方向的相對變化,。

雖然一些臨床條件要求使用特定的復蘇液（例如輸血用于急性出血），但當?shù)氐牧晳T和做法以及務(wù)實的考慮（包括經(jīng)濟上的）,，在很大程度上促使臨床醫(yī)生選擇和使用專有的復蘇液,。

早在靜脈輸液廣泛用于臨床實踐之前，由Thomas Graham（倫敦大學學院化學教授,，1836-1855）引入的術(shù)語,，液體經(jīng)典地被歸類為晶體液或膠體液。晶體液可以描述為可以容易地結(jié)晶的溶液,，例如鹽,、糖和尿素。相比之下,，膠體液（源自希臘語中的膠水）被描述為不可結(jié)晶的溶液（例如那些含有明膠,，樹膠，蛋清,，淀粉和糊精的溶液）,，這些溶液在蒸發(fā)至干燥時形成膠狀物質(zhì)，極度緩慢地擴散并且不會通過動物膜,。表1和表2部分給出了一些常用靜脈注射液的化學成分和的風險及益處,。

晶體液

晶體液現(xiàn)在通常被定義為能夠穿過半透膜的離子溶液。它們比膠體液便宜,，是世界上最常用的液體,。它們還具有長的保存期限，并且通常儲存在500mL或1L生物相容的無菌聚合物容器中,。除純葡萄糖溶液外,，晶體液含有鈉、氯和其他陰離子,，這些陰離子決定了它們相對于細胞外液的張力,。這些物理化學性質(zhì)是液體對血管內(nèi)容量擴張的功效及其潛在毒性的重要決定因素。傳統(tǒng)的生理學理論認為,，輸注的晶體液在細胞內(nèi)和細胞外間隙（包括血漿）中的分布由其鈉濃度決定,。

當輸注時，鈉濃度接近血管內(nèi)液體（140mmol/L）的晶體液在與細胞外液平衡之前產(chǎn)生血管內(nèi)容量的短暫增加,。晶體液可以用作復蘇液（以增加或維持血管內(nèi)容量）或作為維持液（用于維持水化作用和基本的電解質(zhì)平衡）用于不能耐受腸內(nèi)給予液體的患者,。最常用于液體復蘇的晶體液是生理鹽水和緩沖或平衡鹽溶液。盡管文獻中平衡和緩沖術(shù)語可互換使用,，但出于本文的目的,，我們將所有此類液稱為緩沖,。

生理鹽水

生理鹽水（0.9％氯化鈉）是等滲晶體液，傳統(tǒng)上是世界上最常用的晶體溶液,。它也是許多膠體溶液的溶媒,，包括人血白蛋白、明膠及HES制劑,。由于鈉和氯化物的濃度相等（每種濃度為154 mmol/L）,，強離子濃度為零，大量快速輸注會引起高氯血癥性代謝性酸中毒,。這種代謝性酸中毒的不良反應(yīng),，特別是在動物模型中，包括了腎功能和臟器功能受損,、低血壓及凝血功能障礙。觀察性研究報道,，與給予具有較低氯化物濃度的晶體液相比,，靜脈注射生理鹽水與手術(shù)并發(fā)癥、急性腎臟損傷（AKI）及死亡風險增加有關(guān),。富含氯離子的溶液也可能激活腎小管反饋,，導致傳入小動脈血管收縮，降低腎小球濾過率（GFR）,。然而,，迄今為止發(fā)表的少數(shù)隨機對照試驗中并未始終如一地觀察到這些不良后果。鑒于支持這一主張的大部分證據(jù)來源于圍手術(shù)期醫(yī)學的觀察性研究,，并考慮到此類研究中殘留混雜的固有風險,，這一證據(jù)必須被認為是不確定的。

建議使用生理鹽水作為一線復蘇液,，用于因上消化道液體丟失導致的低血容量及低氯血癥性代謝性堿中毒,，傳統(tǒng)上用于糖尿病酮癥酸中毒患者，盡管這些建議尚未在以患者結(jié)局為中心的具有足夠樣本量來檢測差異的試驗中進行測試,。晶體（和膠體液）液體復蘇目前在鈍性和穿透性創(chuàng)傷患者中不受青睞,。在這一人群中，采用損傷控制復蘇（包括接受低動脈血壓）是在發(fā)表了一項開創(chuàng)性的偽隨機試驗結(jié)果之后產(chǎn)生的,，其中該技術(shù)與病死率降低有關(guān),。在創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者中，生理鹽水優(yōu)于白蛋白,，因為白蛋白的使用導致病死率顯著增加,。動物模型表明病死率的增加與溶媒的低滲性有關(guān)，而不是與白蛋白本身有關(guān),?？傊?，這些研究結(jié)果也支持使用生理鹽水而不是低張的晶體溶液，但值得注意的是,，高滲鹽水的院前復蘇對TBI患者沒有益處,。

緩沖鹽溶液

對與生理鹽水的高氯化物含量相關(guān)的可能的不利影響的擔憂導致緩沖鹽晶體液的使用增加。在這些溶液中,，通過使用其他陰離子來降低氯化物濃度,，目的是獲得接近細胞外液的化學組成。細胞外液中的主要陰離子是氯離子和碳酸氫根,，但含碳酸氫鹽的溶液在塑料聚合物容器中不穩(wěn)定;使用替代陰離子,，例如乳酸鹽、乙酸鹽,、葡萄糖酸鹽和蘋果酸鹽,，來替代使用。取代陰離子的選擇取決于所需的物理化學性質(zhì),、藥代動力學和商業(yè)因素,。特別是，選定的陰離子應(yīng)該是無毒的,、快速和能有效代謝的,，優(yōu)選不受肝和/或腎功能障礙影響并且應(yīng)具有不會引起溶血或內(nèi)皮損傷的pH。例如,，乳酸可以用于沒有嚴重肝功能障礙的患者,，因為它經(jīng)歷糖異生并通過乙酰輔酶A進入Krebs循環(huán)。醋酸鹽也能通過包括肝外途徑快速代謝,，使其在肝損傷或功能障礙患者中具有理論上的吸引力,。有一點需要注意，在血液透析溶液中使用醋酸鹽與低血壓,、心肌功能障礙和代謝紊亂有關(guān),。檸檬酸鹽雖然用于透析液，但它不是緩沖晶體溶液的組分,，可能是因為擔心其鈣螯合能力,。除陰離子取代氯化物外，緩沖溶液可能含有鈉以外的陽離子（例如鉀,、鈣和鎂）,，濃度接近人體細胞外液中的濃度。

一些緩沖鹽溶液相對低滲 - 即,，它們具有比細胞外液更低的鈉濃度,。過量輸注這種緩沖鹽溶液可導致高乳酸血癥、代謝性堿中毒、低滲（對于含有乳酸鈉的化合物）和心臟毒性（對于含有乙酸鹽的化合物）,。如果含有鈣的溶液與檸檬酸鹽化的紅細胞共同輸注,，則在輸注期間可形成微血栓。急性腦損傷患者禁用低滲性晶體液,，因為它們理論上可導致或加重腦水腫,。

膠體溶液

可商購的膠體溶液是大的等離子體或半合成分子的懸浮液，不能通過完整的半透膜,。由特定膠體液產(chǎn)生的血管內(nèi)擴張的持續(xù)時間變化并且取決于組成分子的代謝速率和清除率,。通常，血漿衍生品（4-6小時）實現(xiàn)的血管內(nèi)容量擴張時間比半合成膠體液（1-4小時）更長,，盡管患者之間的實際持續(xù)時間差別很大,。膠體液相對于晶體液的理論優(yōu)勢在于用更少的液體容積來產(chǎn)生相同的血管內(nèi)容量擴張，這表明膠體液的使用會導致間質(zhì)水腫減少,?；谠糞tarling方程，3L等滲晶體液產(chǎn)生與1L膠體液相同的血管內(nèi)擴張,。通常被稱為3:1規(guī)則,，這種所謂的容積效應(yīng)已經(jīng)成為倡導在液體復蘇中使用膠體液的基礎(chǔ)，特別是在高?；颊咧校鐕乐貏?chuàng)傷,、膿毒癥或燒傷的患者,。然而，來自高質(zhì)量,、盲法隨機對照試驗的證據(jù)比較了膠體液和晶體溶液的安全性和有效性,，始終表現(xiàn)出更為適度的容積效應(yīng)，膠體液與晶體液相比血管內(nèi)擴張率約為1：1.4,。用膠體溶液治療也可能通過增加滲透壓來降低凈濾過壓,，這也可能導致GFR降低; 然而，這種效應(yīng)的臨床相關(guān)性尚不清楚,。

人血白蛋白

在可用的膠體液中,，人血白蛋白傳統(tǒng)上被認為是生理上最合適的液體復蘇液，并且隨著血液分離的發(fā)展,，在第二次世界大戰(zhàn)期間被廣泛使用,。然而，白蛋白的高成本,、需要將其放置在玻璃容器中以及對用血液來源的產(chǎn)品傳播疾病的可能性的擔憂,，一旦替代的半合成膠體液變得可用，就會降低其受歡迎程度。

在生理條件下,，白蛋白是血漿中的主要蛋白質(zhì),，是血漿膠體滲透壓的主要決定因素。白蛋白的正常生物半衰期為15天,。內(nèi)源性血漿白蛋白具有許多生理功能,，包括作為緩沖分子、內(nèi)源和外源分子的重要載體,，以及主要的細胞外抗氧化劑,。可商購的人血白蛋白有熱處理的4-5％白蛋白等膨脹壓制劑和濃縮的（通常20％或25％白蛋白）高滲性制劑,，后者含有比4-5％溶液更低比例的鈉,。

總體而言，使用白蛋白或生理鹽水進行液體復蘇可在ICU人群中產(chǎn)生類似的結(jié)果,。在生理鹽水與白蛋白液評估（SAFE）試驗中,，來自澳大利亞和新西蘭16個ICU的6,997名患者被隨機分配接受4％白蛋白或生理鹽水的液體復蘇?？傮w而言,，兩組患者28天的全因病死率相同，但在一些亞組患者中觀察到不同的效果（見下文）,。該研究報告了使用序貫器官衰竭評估（SOFA）評分的白蛋白和生理鹽水的器官特異性作用（類似于腎功能風險,、損傷、衰竭,、喪失和終末期腎?。‥SRD）（RIFLE）：使用改善腎臟病全球預(yù)后組織（KDIGO）標準），使用尿量和血肌酐濃度來評估AKI,。研究人員發(fā)現(xiàn)白蛋白和生理鹽水組在其SOFA評分的腎臟評分或患者中腎臟替代治療（RRT）的比例沒有差異,。因此，來自高質(zhì)量RCT的現(xiàn)有證據(jù)表明,，與生理鹽水相比,，白蛋白不會降低內(nèi)科和外科ICU患者混合人群的死亡率，包括那些在ICU中出現(xiàn)低白蛋白血癥的患者,，并且重要的是,，它不會增加AKI的風險。在SAFE研究中,，由于顱內(nèi)高壓的進展,，嚴重TBI患者用在輕微低滲溶媒的4％白蛋白進行復蘇，病死率顯著增加,，使得這種白蛋白在該人群中的使用有特別禁忌,。

對于膿毒癥患者，無論是用于液體復蘇還是維持血清白蛋白濃度，給予白蛋白是否與降低病死率相關(guān)的證據(jù)都是模棱兩可的,。在SAFE研究數(shù)據(jù)的事后調(diào)整分析中,，用白蛋白而不是鹽水進行復蘇可能會降低病死率。在ALBIOS（Albumin Italian Outcome in Sepsis）試驗中評估了使用高滲（20-25％）白蛋白進行復蘇和維持血清白蛋白濃度,。在這項開放性RCT中,，1,818名患有膿毒癥和膿毒性休克的重癥患者被隨機分配接受20％白蛋白和晶體液或單獨使用晶體液;補充白蛋白以達到并維持目標血清白蛋白濃度≥30g/L。ALBIOS研究人員報告了在接受RRT治療的患者比例或總體病死率方面的組間差異,。

在肝硬化和自發(fā)性細菌性腹膜炎或其他細菌感染患者中進行的兩項相當小的隨機試驗（n=126和n= 110）表明,，在抗菌治療加輸注濃縮白蛋白可降低腎衰竭和死亡的風險。在兩項小型RCT中,，用呋塞米治療急性肺損傷的低蛋白血癥患者以1：1的比例隨機分配,，分別接受濃縮白蛋白或生理鹽水。白蛋白治療的患者能改善氧合和其他器官功能障礙,，但兩項試驗都太小,，其隨訪時間太短，無法得出關(guān)于濃縮白蛋白在該人群中的潛在益處的明確結(jié)論,。因此,，目前的證據(jù)表明，總體而言,，用于重癥患者的液體復蘇時白蛋白與生理鹽水相當,，但對膿毒癥患者和自發(fā)性細菌性腹膜炎或其他細菌感染患者可能有益。低滲性溶媒的白蛋白（4％或5％）在急性TBI患者中是禁忌的,。

羥乙基淀粉

通過從高粱,、玉米或馬鈴薯獲得的支鏈淀粉的取代羥乙基產(chǎn)生的HES溶液是世界上最常用的半合成膠體液。HES溶液以鹽水或緩沖鹽溶液形式封裝在500mL生物相容性塑料聚合物容器中,。HES溶液的區(qū)別在于它們的濃度（g/100mL，表示為百分比）,、平均分子量和摩爾取代度,，定義為羥乙基化的葡萄糖單元的分數(shù)。例如,，濃度為10g/100mL,、平均分子量為200kDa和每10個葡萄糖殘基含6個羥乙基的HES溶液稱為10％HES（200 / 0.6）。羥乙基取代的模式也影響HES分子對血液中非特異性淀粉酶水解的敏感性,。葡萄糖分子的碳2（C2）而不是碳6（C6）的高度摩爾取代和取代增加（即,，C2：C6比例增加）可防止酶促分解，從而延長血漿容量擴張的持續(xù)時間并增加HES在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中積聚的可能性,。

較老的高滲性HES制劑,，例如10％戊聚糖，具有高分子量（>200kDa）和高摩爾取代度（> 0.6）。使用這種10％HES（200 / 0.6）溶液與AKI風險增加,、RRT使用增加,、瘙癢和凝血功能障礙相關(guān)。針對這些發(fā)現(xiàn),，制造商生產(chǎn)和銷售較低濃度的HES溶液,，其分子量較低，例如6％HES,，分子量為130kDa,，摩爾取代度約為0.4（指定為6％HES（130 / 0.4）和6％HES） （130 / 0.42），分別）,。這些較新的HES制劑已廣泛用于液體復蘇,，特別是在進行大手術(shù)全身麻醉和創(chuàng)傷和膿毒癥患者中。不幸的是,，這些第二代HES溶液似乎同樣有腎毒性,。 合成膠體液，特別是HES溶液,，是已知的滲透性腎病的原因（其特征在于管狀細胞中的空泡化,、腫脹和膠體液積聚），并且它們引起AKI的傾向現(xiàn)在也被證明,。大型,、高質(zhì)量、盲法隨機對照試驗顯示,，林格氏乙酸鹽中6％HES（130 / 0.42）對嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者的死亡風險和RRT需求具有劑量依賴性的副作用,，以及在一般ICU患者群體中，輸注在鹽水中的6％HES（130 / 0.4）RRT使用增加,。匯總數(shù)據(jù)的元分析一致顯示接受HES溶液的患者死亡和使用RRT的風險顯著增加,，并且HES相關(guān)的腎毒性在接受HES溶液的移植捐贈者的腎臟中也很明顯。

在一項比較膠體液和晶體液的開放性試驗中,，臨床醫(yī)生可以自由選擇特定液體（其中許多醫(yī)生選擇HES作為膠體溶液）,，一些次要結(jié)果有利于使用膠體液。盡管一些報告將該試驗的結(jié)果解釋為支持將HES溶液用于特定適應(yīng)癥,，但現(xiàn)有證據(jù)表明HES溶液具有不可接受的毒性風險,，并且相比晶體液不會提供任何額外益處。此外,，給予HES沒有提供與病死率或其他患者相關(guān)結(jié)局相關(guān)的明顯益處,。因此，F(xiàn)DA和歐洲藥品管理局（EMA）等監(jiān)管機構(gòu)對高?；颊呤褂肏ES進行了限制,。2013年,，EMA要求進行藥物利用研究，以驗證臨床醫(yī)生是否遵守這些限制,。這些研究的結(jié)果表明HES的使用沒有遵守限制; 因此,，EMA建議歐盟取消對危重病人和膿毒癥或燒傷患者使用HES的上市許可。

明膠

明膠通過?；蜇i膠原的水解制備,。最常用的制劑是琥珀酰化明膠和脲連接的明膠 - 聚明膠,，兩者都具有長的保質(zhì)期,。它們用鹽水溶制在500mL生物相容性塑料聚合物容器中。明膠具有相對較低的分子量（30-35 kDa）,，并且血漿容量擴張僅1-2小時,，之后它通過腎臟代謝和排泄。由于明膠在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的積聚,，使用基于明膠的液體與AKI風險增加相關(guān),，并且它們還可導致致命的過敏反應(yīng)。實際上,，含有明膠的人造膠體溶液表現(xiàn)出許多與HES溶液相同的毒性,。例如，用明膠或HES溶液輸注的動物表現(xiàn)出類似的毛細血管擴張,、上皮細胞基底膜的損傷,、管狀空泡化和細胞死亡增加。此外,，雖然兩組治療動物均表現(xiàn)出間質(zhì)水腫增加和近端腎小管細胞刷狀緣喪失以及尿素和肌酐的血清水平升高,，但接受明膠的動物的這些變化甚至大于接受HES的動物。沒有大規(guī)模的試驗比較明膠與其他復蘇液的功效和安全性,，并且它們作為復蘇液的作用尚未明確,。和HES一樣，在沒有任何數(shù)據(jù)表明明膠溶液比晶體液有益的情況下,，它們的繼續(xù)使用很難證明是合理的,。

急性或慢性腎病可對液體生理學產(chǎn)生臨床上的重要影響。對于少尿的AKI患者,，對液體生理學影響最重要的是與液體積聚或排出多余液體的能力減弱有關(guān)。在患有慢性腎?。–KD）或顯著蛋白尿的患者中,，液體積蓄可引起外周和肺水腫。液體潴留也對系統(tǒng)性高血壓有很大影響,，并因此對心臟功能產(chǎn)生不利影響,，尤其是舒張功能障礙,。這些變化促成了心腎綜合征的發(fā)展，其中液體潴留加重了高血壓,、水腫和心臟功能障礙,，并且心臟功能障礙加重了液體潴留。由此導致的急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償?shù)陌l(fā)作與急性腎功能不全腎功能障礙的發(fā)作有關(guān),，隨后腎小球濾過率逐漸喪失,。此外，尿毒癥本身似乎加重心臟功能障礙,，進一步加劇了液體積聚的后果,。

在這些患者中，利尿劑治療可以保持液體平衡到一定程度但可能無法防止液體過負荷,。一旦CKD進展到ESRD,，控制患者體液狀態(tài)和防止液體積聚的唯一方法是通過限制液體攝入，當證明限制不充分時,，通過RRT或透析去除液體,。這種情況不可避免地使患者在液體過負荷與間歇性血液透析時液體消耗和低血壓之間波動（偶爾和臨床相關(guān)）。腹膜透析的使用減弱了容量狀態(tài)的這種波動,。

類似地,，患有AKI的患者通常不能正常排泄液體，這使得它們易于液體過負荷,。此外,，在導致AKI（特別是膿毒癥和膿毒性休克）的許多疾病中，已經(jīng)廣泛提倡快速,、高容量的液體復蘇并用作一線治療,。一旦AKI嚴重，利尿劑治療無效,，僅能通過RRT維持液體平衡,。一旦使用RRT，通過凈超濾可以實現(xiàn)液體去除和液體管理,，但必須根據(jù)患者個體定制液體管理,。通常，需要考慮臨床和生化因素,，包括個體患者的血液動力學穩(wěn)定性,、氣體交換、溶質(zhì)和鉀水平的控制以及酸堿平衡,。AKI患者的最佳液體管理方法仍存在爭議,，因為迄今為止，在RCT中尚未直接比較限制性和自由輸液方法,。在沒有這些數(shù)據(jù)的情況下,，世界范圍內(nèi)持久的教條是,，過度的脫水或限制輸液可能會使AKI或具有AKI高風險的患者有對腎臟有害的低血容量,。然而，越來越多的證據(jù)表明，不明智地使用靜脈輸液治療也會給患者及其腎臟帶來風險,，并且這些風險與液體超負荷和某些類型液體對腎功能的不良影響有關(guān)（TAbles3,4）,。

AKI或有AKI風險患者的傳統(tǒng)管理模式涉及高容量液體復蘇,。通常,，液體最初以快速輸注形式給予（例如，更新的膿毒癥指南推薦在治療的第一個小時內(nèi)給予30mL/kg）,，然后繼續(xù)輸注,。這種做法持續(xù)存在，因為少尿是液體快速輸注治療的三大觸發(fā)因素之一,，隨后尿量的隨后變化通常用于評估對該治療的反應(yīng),。然而，無論是否接受液體快速輸注治療（相對于接受減少量還是不給予液體,，有或沒有血管活性藥物治療）導致少尿患者的不同腎臟結(jié)局是未知的,。眾所周知，給有AKI風險的少尿患者輸注液體通常會導致液體積聚,，這可能對腎臟有害,。在健康個體中，在60分鐘內(nèi)輸注2L晶體液會增加腎臟容積,，這意味著腎水腫的發(fā)生,。由于腎臟是包裹的器官，這種水腫可能導致對靜脈回流的阻力增加并導致腎臟缺血,。

上述考慮提出了一個問題,，即保守的液體治療方法，必要時與正性肌力藥或血管收縮劑支持相結(jié)合,，以維持器官灌注和腎濾過壓,，可能會改善這些患者的預(yù)后。為了支持保守的方法,，在重癥監(jiān)護中對比保守與自由液體治療膿毒性休克的試驗結(jié)果（CLASSIC試驗）表明,，隨機分配到限制性液體策略的膿毒性休克患者中，AKI發(fā)生率較低,。在該試驗中,，液體限制組中給予的復蘇液的中位容量為500mL，而標準治療組中為2,200mL,。在一項急性肺損傷患者的研究中報告了類似的發(fā)現(xiàn),，其中前7天的平均累積液體平衡在限制性策略組中為-136mL，在自由策略組中為+6,692mL,。早期目標導向治療（EGDT）的三項大型試驗的匯總數(shù)據(jù),，其要求對出現(xiàn)在膿毒性休克的急診室患者使用積極的液體治療，發(fā)現(xiàn)EGDT對死亡或器官功能（包括腎功能）沒有有益作用,。在非洲兒童進行的FEAST試驗中,，給予白蛋白的兒童組和給予生理鹽水快速輸注的兒童組的結(jié)局沒有差異。然而,，在不進行液體快速輸注（白蛋白和鹽水）的兒童中觀察到病死率降低,。贊比亞的一項試驗報告稱，隨機分配到EGDT的患者（在治療的前6小時內(nèi)接受中位數(shù)3.5L的復蘇液）與分配到常規(guī)治療的患者（在同一時間段內(nèi)復蘇液中位數(shù)為2.0L）相比病死率增加,?？偟膩碚f，這些試驗質(zhì)疑了自由使用高容量液體復蘇是有益的假設(shè),，特別是對于膿毒性休克患者,，這是危重病人AKI的最常見原因。

相反的證據(jù)來自于2018年發(fā)表的一項隨機試驗,，其中3,000名患者在腹部大手術(shù)期間和之后被隨機分配到限制性或自由液體策略組,。在手術(shù)期間和手術(shù)后24小時內(nèi)，自由組和限制組患者靜脈注射液體的中位數(shù)分別為6.1L和3.7L,。接受自由液體治療的患者AKI和手術(shù)部位感染率較低,，RRT治療較少。這些數(shù)據(jù)表明,，重癥患者特別是膿毒癥患者的試驗證據(jù)不應(yīng)外推以指導圍手術(shù)期管理,，反之亦然。

雖然自由液體策略可能導致不良后果的機制仍有待闡明,，但目前的理論認為,，給予大量鈉和氯化物可能是罪魁禍首。由于擔心AKI可能由未經(jīng)治療的低血容量引起,，因此快速輸液,、高容量液體治療在臨床實踐中仍然很常見。然而,，目前令人信服的臨床試驗數(shù)據(jù)既不支持也不反對這種做法,。

給予腎損傷或有腎損傷風險的患者的液體類型可影響器官功能和患者結(jié)局。上文已經(jīng)討論過HES,、白蛋白和明膠的作用; 在本節(jié)中,，我們將重點關(guān)注重癥患者中兩種最常用的液體，生理鹽水和緩沖溶液的比較,。

大多數(shù)支持使用緩沖溶液而不是生理鹽水的證據(jù)來自圍手術(shù)期醫(yī)學的觀察性研究,。來自重癥患者群體隨機研究的證據(jù)正在穩(wěn)步積累，但尚未完全確定,。在一項采用雙交叉,、集群隨機設(shè)計的試驗性研究中,，在新西蘭入住4個ICU的2,278名患者中將PlasmaLyte（TAble 1）與生理鹽水進行了比較。結(jié)果表明兩組液體對RIFLE定義或KDIGO定義的AKI或使用RRT的影響沒有差異,。然而,，該試點研究的統(tǒng)計功效有限，并未提供與鹽水相比緩沖溶液可能帶來的益處或危害的確切證據(jù),。

迄今為止最有力的證據(jù)來自于在美國一個學術(shù)中心同時進行的兩項開放性,、多重分離、集群隨機試驗,。在急診科比較生理鹽水和乳酸林格氏液或PlasmaLyte（SALT-ED）試驗中,，將生理鹽水與兩種緩沖晶體液（乳酸鹽林格溶液或PlasmaLyte A，由臨床醫(yī)生選擇）治療所有進入急診科隨后被送往ICU以外醫(yī)院病房的患者進行比較,。試驗的設(shè)計要求整個急診部門在緩沖溶液和生理鹽水之間交替使用連續(xù)1個月,。在僅使用緩沖液的月份，臨床醫(yī)生可以自由選擇乳酸林格氏液或PlasmaLyte A,。主要結(jié)果,，不住院天數(shù)（定義為第28天出院后存活的天數(shù)）各組之間沒有差異，盡管次要結(jié)果主要不良腎臟事件（MAKE,，死亡,、透析或基線肌酐濃度加倍的復合結(jié)局）在30天時被審查 - 所謂的MAKE30--傾向于使用緩沖溶液。這種益處在隨機化時腎功能最差的患者中最為顯著,。

由同一研究人員進行的等滲溶液和主要不良腎臟事件試驗（SMART）也將生理鹽水與緩沖晶體液（乳酸林格氏液或PlasmaLyteA,，由臨床醫(yī)生自行選擇）進行比較，采用開放性多重分離,、集群隨機設(shè)計,。參與者包括入住同一機構(gòu)的所有五個ICU的患者。使用緩沖溶液或生理鹽水的各個ICU的分配再次按月進行,，內(nèi)科,、外科和創(chuàng)傷ICU（接收大多數(shù)急診科患者）使用的液體與同一個月急診室用的相同。盡管參與者在ICU入院至出院早期或30天期間僅接受少量分配的液體（中位數(shù)為1L緩沖溶液與1.02L生理鹽水）,，但主要結(jié)果（MAKE30）更頻繁發(fā)生在接受生理鹽水的患者中,。在許多預(yù)先指定的亞組中也檢查了液體類型對MAKE30發(fā)生率的影響; 膿毒癥患者的效果最強，盡管異質(zhì)性檢驗僅略低于傳統(tǒng)的統(tǒng)計學意義,。

兩項試驗進行得很好,，透明地報告并遵循預(yù)先規(guī)定的治療方案和統(tǒng)計分析計劃。他們采用了一些新方法,，最明顯的是將患者分配到亞組,，并通過電子健康記錄收集所有試驗數(shù)據(jù)，而不是使用專用數(shù)據(jù)采集器的傳統(tǒng)方法。這些方法在單獨的預(yù)備研究中進行評估,，而不是在試驗中進行傳統(tǒng)的試驗監(jiān)測或數(shù)據(jù)驗證,。雖然這兩項試驗提供了迄今為止最有利于緩沖鹽溶液而不是生理鹽水的證據(jù)，但應(yīng)該記住一些警告,。這些試驗是開放性并在一個中心進行,，這些試驗的結(jié)果經(jīng)常在多中心試驗中被反駁。另一個重要因素是開放性試驗的最有效結(jié)果指標是那些不受確認偏倚影響的指標,。MAKE30結(jié)果測量雖然確實包括病死率（患者中心結(jié)局），但也包括RRT的啟動,，在開放性設(shè)計中,，RRT可能會嚴重偏向臨床醫(yī)生認為生理鹽水是腎毒性的。復合結(jié)局的第三個組成部分是血清肌酐濃度從已知或計算的基線水平加倍,。研究者使用前12個月記錄的最低血清肌酐水平作為基線值; 如果他們在隨機化之前使用了最后可用的值,，那么有效性就會提高。最穩(wěn)健的報告結(jié)果,，60天的病死率,，各組之間沒有顯著差異：分配給緩沖溶液的患者為11.7％，而分配給生理鹽水的患者為12.4％; RR 0.94,95％CI 0.87-1.02）,。在試驗發(fā)表的一篇評論中指出了這些和其他警告,，其結(jié)論是，盡管結(jié)果可能為選擇靜脈輸液提供了思考,，但它們并沒有提供明確的證據(jù)來指導臨床實踐,。當兩項目前正在進行的大型多中心盲法隨機對照試驗數(shù)據(jù)對ICU患者的PlasmaLyte 148與生理鹽水進行比較時，將有助于解釋SMART和SALTED試驗數(shù)據(jù),。BaSICS研究旨在在巴西納入11,000名ICU患者,，PLUS研究旨在納入澳大利亞和新西蘭的8,800名ICU患者。兩項試驗均針對比SMART患者更為嚴重的患者群體,，兩者均把在90天時具有顯著病死率作為主要結(jié)局指標,。在這些試驗結(jié)果出來之前，對于危重病人（包括整體和特定亞組）中生理鹽水和緩沖鹽溶液的相對益處或危害仍存在一定程度的不確定性,。在RCT之外,，臨床醫(yī)生可能合理地更喜歡緩沖鹽溶液而不是等滲鹽水，盡管要求放棄使用生理鹽水可能會過早,。

臨床試驗的數(shù)據(jù)解析

確定給定量的液體或特定類型的液體對腎臟有益還是有害的主要挑戰(zhàn)與我們評估腎損傷或益處的能力有限有關(guān),。理想情況下，結(jié)果測量應(yīng)該是以患者為中心,，但唯一真正患者為中心的腎損傷測量是RRT治療,，這是一個相對不常見的事件。在接受液體復蘇液的ICU患者的一般人群中進行的大型盲法試驗中，新近接受RRT治療的患者比例約為6-7％,，而在膿毒癥或膿毒性休克的患者中,，這一比例可能在20％左右。因此,，RRT治療不適合用作II期試驗或試驗研究的結(jié)果指標,。RRT治療可能被用作III期臨床試驗的結(jié)果指標，盡管有類似的限制,，除非有利或損害的信號很強或試驗非常大,。

為了提高敏感性并保持臨床相關(guān)性，AKI的嚴重程度（由RIFLE和KDIGO標準或其他評分系統(tǒng)定義）已被廣泛用作結(jié)果測量,，盡管這些評分最初被設(shè)計為腎功能不全或ESRD患者的預(yù)后工具,。RIFLE和KDIGO標準均依賴于兩項指標：血清肌酐濃度和尿量。即使患者正在發(fā)展為AKI,，快速液體復蘇可能會稀釋血清肌酐,，滲透性利尿也可能增加尿量。這種效應(yīng)會在臨床研究中產(chǎn)生誤導或扭曲的結(jié)果,，特別是在使用閾值時（因為它們在AKI評分系統(tǒng)中）,。這個問題在晶體液對比羥乙基淀粉試驗（CHEST）中是明顯的：在評估為RIFLE類別R（風險）和I（損傷）的患者中，基于肌酐的AKI測量有利于生理鹽水,，而AKI的測量基于尿量有利于HES,。對于RIFLE類別F（失敗）的患者,，兩種措施都有利于生理鹽水,。

競爭風險，定義為阻止觀察所研究結(jié)果的事件的發(fā)生,，是重癥監(jiān)護試驗中公認的且始終存在的方法學挑戰(zhàn),。危重病人中最常見的競爭風險是死亡，這可以防止患者接受RRT治療和/或可能阻止峰肌酐濃度高于相關(guān)閾值,，例如,，如果無尿患者在肌酐累積前就已經(jīng)死亡。試圖彌補這些困難包括在統(tǒng)計分析計劃中越來越多地使用競爭風險分析以及使用綜合結(jié)果指標,，例如MAKE,。可以在不同的觀察期間測量MAKE,，通常為30天或90天,，分別產(chǎn)生變體MAKE30和MAKE90。然而,，一種將死亡和血清肌酐水平加倍的方法作為綜合結(jié)果指標的等效成分似乎存在直覺上的缺陷,。在過去十年中出現(xiàn)了幾種腎損傷的生物標志物（特別是中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白和細胞周期停滯生物標志物）,。然而，它們作為臨床相關(guān)或患者中心結(jié)果的替代品的價值仍未經(jīng)過測試,。

隨著膿毒癥患者和其他形式的危重病患者生存率的提高,，幸存者的健康相關(guān)生活質(zhì)量越來越重要。目前尚未就在臨床試驗中評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的最佳方法達成共識,。通常使用多組分通用評分系統(tǒng)（例如Short Form 36或EuroQOL5）,，因為危重疾病的后遺癥包括身體、神經(jīng)精神和認知障礙,。然而,，與其他醫(yī)學研究領(lǐng)域一樣，研究人員感興趣的結(jié)果對患者是否同樣重要尚不清楚,。諸如有效性試驗中的核心成果測量（COMET）等舉措旨在解決這些不確定性并鼓勵適當和標準化的結(jié)果報告,。

盡管給重癥患者靜脈輸液是一種近乎普遍的干預(yù)措施，但是指導其安全和適當使用的現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)很少,，并且主要來自學術(shù)驅(qū)動的、研究者啟動的試驗（表3及4,，詳見原文）,。這些試驗證明，HES是最常用的膠體溶液,，具有不可接受的安全性,，除臨床上不重要的容量保留效果外沒有任何好處。仍然存在一些尚未解決的問題,，包括緩沖溶液是否明顯優(yōu)于生理鹽水以及重癥監(jiān)護醫(yī)生是否應(yīng)采用限制性方法進行液體給予,，無論是一般情況還是選定的患者亞組。最后,，液體復蘇方法在資源配置設(shè)置方面是否應(yīng)該不同（世界上大多數(shù)人口居住的地方以及可能無法獲得先進的器官支持的地方）仍有待解決,。

靜脈內(nèi)液體治療是急性和重癥監(jiān)護醫(yī)學中最常見的干預(yù)措施之一，但實踐所依據(jù)的大部分生理學理論都是有缺陷的,。

在臨床實踐中建立了靜脈輸液并且許可使用而沒有對其功效或安全性進行有力的研究,，盡管研究者發(fā)起的大型、高質(zhì)量的試驗現(xiàn)在已經(jīng)提供了這樣的數(shù)據(jù),。

晶體液應(yīng)用于一線治療; 在大多數(shù)患者中,，緩沖鹽溶液似乎比生理鹽水更有益。

白蛋白可能對膿毒癥,、肝硬化或感染患者有益,，但以低滲性液體為溶媒的白蛋白注射液在急性創(chuàng)傷性腦損傷患者中是禁忌的。

不應(yīng)使用合成膠體液,，特別是羥乙基淀粉和明膠,，因為它們具有不可接受的安全性，并且缺乏相較于晶體液的優(yōu)勢。

限制性液體輸注的策略可能會降低發(fā)病率和病死率,，但仍需要更大的試驗來證實這些初始數(shù)據(jù),。