本文轉(zhuǎn)自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)

6月18日,，自然出版集團旗下《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心教授田志剛,、孫汭課題組的研究論文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity,。

該研究成果揭示了腫瘤發(fā)展過程中抑制性受體TIGIT可導(dǎo)致NK細胞耗竭,，并證明抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細胞耗竭并用于多種腫瘤的免疫治療,。

基于卡控點(Checkpoint)的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的一線手段,，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效,，引起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場大變革,。T細胞和NK細胞是機體殺滅癌細胞的兩大利器，而目前卡控點免疫治療主要以逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭并進而增強T細胞的殺癌效應(yīng)為主,。

該研究小組長期以來致力于尋找可導(dǎo)致另一殺癌利器——NK細胞耗竭的抑制性受體，并驗證其可否作為腫瘤免疫治療的靶點（Checkpoint）,。TIGIT作為一個新興的抑制性受體,，在NK細胞高度表達，但是在腫瘤發(fā)展過程中,，TIGIT是否對NK細胞耗竭有重要影響，以及靶向TIGIT的抗體可否逆轉(zhuǎn)NK細胞的耗竭并進而恢復(fù)NK細胞的抗腫瘤免疫功能,，這些均是研究空白。

課題組通過長期努力,，在百余株雜交瘤中獲得了幾株靶向小鼠TIGIT的高親和力,、阻斷型單克隆抗體，在體外試驗中證實其對TIGIT受配體結(jié)合的強效阻斷效應(yīng)及其對NK細胞的功能提升作用,；繼而在人和小鼠多種腫瘤模型中（黑色素瘤,、乳腺癌、結(jié)腸癌等）,，均發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤NK細胞高表達TIGIT并伴隨NK細胞的功能耗竭,；進一步發(fā)現(xiàn)在TIGIT特異性缺失小鼠，不易發(fā)生NK細胞的功能耗竭,，并因此阻滯腫瘤的發(fā)生發(fā)展,。

以此為基礎(chǔ)，采用抗TIGIT單克隆抗體對荷瘤小鼠進行卡控點免疫治療,，證實基于TIGIT的卡控點免疫治療能夠逆轉(zhuǎn)NK細胞的功能耗竭,，增強NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效抑制小鼠腫瘤的增長,，顯著延長荷瘤小鼠的生存,；同時,，還證實抗TIGIT的卡控點免疫治療完全依賴于體內(nèi)NK細胞的存在及其正常的免疫功能,，清除NK細胞后該小鼠失去對卡控點免疫治療的療效,；

該研究還證實NK細胞是其它卡控點免疫治療方案（例如抗PD-L1）取得療效的前提,，NK細胞缺失后會導(dǎo)致CD8 T細胞快速耗竭,，而NK細胞的存在能夠增強CD8 T的效應(yīng)功能；

采用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強效抗腫瘤免疫記憶,，在無任何治療的情況下,，對再次荷瘤具有強大的抵抗力,。綜上,，靶向抑制性受體TIGIT的單克隆抗體可通過強化NK細胞的殺癌功能而行使對腫瘤的免疫治療，對擴展了解抗癌免疫細胞的類別范圍,、新型卡控點的尋找,、提升現(xiàn)有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義,。

該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金,、科技部,、中科院的資助,。通訊作者為田志剛和孫汭,，第一作者為中國科大博士張清。

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