作者：kunyang

系統(tǒng)性紅斑狼瘡簡介

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是自身免疫介導(dǎo)的,，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病,，好發(fā)于生育年齡女性。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征,。

在美國多地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查報告顯示,，SLE的患病率為14.6~122/10萬人；我國大樣本的一次性調(diào)查(>3萬人)顯示SLE的患病率為70/10萬人,，婦女中則高達(dá)113/10萬人,。SLE為兒童常見風(fēng)濕性疾病之一，兒童的發(fā)病率國外報道為(0.36~0.60)/10萬人,，亞洲地區(qū)的日本報道每年患病率為0.47/10萬人,，我國臺灣地區(qū)16歲以下兒童患病率為6.3(5.7~7.0)/10萬人。目前尚無我國大陸地區(qū)兒童SLE發(fā)病率或患病率的報道,，但小樣本的病例顯示男女患病比例為1：(3.9~5.93),。

SLE病情輕重程度分類：1)輕型SLE：指SLE診斷明確或高度懷疑者，但臨場穩(wěn)定且無明顯內(nèi)臟損害,。2)中型SLE：指有明顯重要臟器受累及且需要治療的患者,。3)重型SLE：指狼瘡累及重要臟器。4)狼瘡危象：指危及生命的重癥SLE,，如急進(jìn)性LN,、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血等,。

治療藥物

對于該病目前還沒有根治的辦法,，僅能達(dá)到病情緩解，治療原則為積極控制狼瘡活動,、改善和阻止臟器損害,。常用藥物主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑,、抗瘧藥和非甾體抗炎藥等,。除此之外還可使用生物制劑，如利妥昔單抗、貝利木單抗,。

1）利妥昔單抗　

利妥昔單抗(Rituxan?,、Rituximab)由百健和羅氏聯(lián)合研發(fā)，于1997年11月26日獲得FDA批準(zhǔn),，1998年6月2日獲得EMA批準(zhǔn),，2008年獲得CFDA批準(zhǔn)上市。利妥昔單抗是人鼠嵌合的抗B淋巴細(xì)胞CD20的單克隆抗體, 在體內(nèi)能有效清除異常增生的B淋巴細(xì)胞,。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤,、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、肉芽腫血管炎和顯微鏡下多血管炎,。雖然利妥昔單抗未被批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但B細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是SLE發(fā)病機(jī)制中最重要的一環(huán), CD20是B細(xì)胞特異的表面標(biāo)記物,。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)指南建議,，在誘導(dǎo)治療6個月后腎炎未得到改善甚至惡化的LN 患者，或CTX和MMF治療均失敗的患者,，可考慮使用利妥昔單抗,。

2)貝利木單抗

貝利木單抗(Benlysta?、Belimumab)由葛蘭素史克研發(fā),，于2011年3月9日獲得FDA批準(zhǔn),，是50年來所批準(zhǔn)的第一個治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥，隨后在2011年7月13日該藥也獲得了EMA批準(zhǔn)上市,。該藥目前還未在中國上市,，正在開展3期臨床試驗(yàn)。

貝利木單抗是一種單克隆抗體藥物,，可以結(jié)合并抑制一種稱為B-淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)的蛋白,，阻斷BLyS可引起B(yǎng)細(xì)胞自我破壞，使人體的免疫系統(tǒng)停止攻擊自身組織,。Belimumab能夠減少導(dǎo)致狼瘡患者病情加重的異常B淋巴細(xì)胞的數(shù)量,，這些異常的B淋巴細(xì)胞會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞錯誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統(tǒng)疾病,。GSK于2016年9月宣布已向美國FDA提交皮下注射劑Belimumab的生物制品許可申請(BLA)和向EMA提交了擴(kuò)大的上市許可申請(MAA),。

新藥研發(fā)情況

SLE治療領(lǐng)域的藥物開發(fā)極具有挑戰(zhàn)性，失敗率很高,，而目前進(jìn)入三期的藥物也較少,。下面對全球進(jìn)入臨床三期及國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的藥物進(jìn)行簡單介紹：

1、Anifrolumab(MEDI546,，MDX-1333， MEDI-546)

Anifrolumab由Medlmmune(阿斯利康的子公司)研發(fā)，是一種靶向1型干擾素受體的單克隆抗體,，目前在國外處于臨床三期研究階段,，用于治療中度至重度、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡,。根據(jù)Anifrolumab完成的2期試驗(yàn)結(jié)果,，300 mg 劑量的 Anifrolumab 經(jīng) 169 天治療后在 34.4% 的人中產(chǎn)生響應(yīng)，而治療一年后,，這種治療響應(yīng)上升到逾50%,。2017年11月，CFDA批準(zhǔn)其開展臨床試驗(yàn),。

2,、Arteether Amine Maleate (馬來酸蒿乙醚胺、SM934)

馬來酸蒿乙醚胺由中科院上海藥物研究所研發(fā),，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，該藥品于2015年獲得中國化藥1.1類臨床批件，目前正在開展臨床一期試驗(yàn),。

SM934在成藥性方面具有傳統(tǒng)青蒿素衍生物不具備的特點(diǎn)和優(yōu)勢：水溶性高,、口服吸收好，作為口服制劑給藥方便,、毒性低,。根據(jù)文獻(xiàn)對SM934治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用機(jī)制的報道。SM934在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中對T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)均表現(xiàn)出顯著抑制活性,。SM934的免疫抑制活性可能與其抑制T細(xì)胞,、誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化有關(guān),。

3,、雙氫青蒿素

雙氫青蒿素(DQHS)新增SLE適應(yīng)癥的臨床申請由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所于2016年1月正式提出，2016年3月已經(jīng)獲得了藥監(jiān)局臨床批準(zhǔn),，目前由昆藥集團(tuán)開展臨床二期試驗(yàn),。根據(jù)文獻(xiàn)對DQHS治療SLE作用機(jī)制的報道，其能明顯改善BXSB小鼠LN的病理狀態(tài),。另外,，DQHS通過抑制B淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞的增殖,，尤其是CD8T細(xì)胞增殖明顯,，減少B細(xì)胞分泌自身抗體，從而達(dá)到治療紅斑狼瘡的作用,。

4,、重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液(UBP-1213)

UBP-1213是一種人源化單克隆抗體，靶向于B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)抑制劑，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,。該藥最初由武漢華鑫康源生物醫(yī)藥開發(fā),，之后上海眾合醫(yī)藥(被上海君實(shí)生物醫(yī)藥并購)獲得了該藥，目前由上海君實(shí)生物醫(yī)藥進(jìn)行研發(fā),。UBP-1213由蘇州眾合醫(yī)藥(上海眾合醫(yī)藥的子公司)于2005年10月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗(yàn)申請(重組人源化抗BLyS單克隆抗體注射液,，治療用生物制品1類新藥)，并于2016年11月獲得化藥1.1類臨床批件,。

5,、AC0058TA

AC0058TA由艾森生物研發(fā)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑,。該化合物2016年2月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗(yàn)申請(AC0058TA膠囊,、AC0058TA，化藥1.1類),，并于12月獲得臨床批件,。同時，AC0058TA還獲得了美國FDA的批準(zhǔn),，目前正在開展1期臨床試驗(yàn)(2016年7月登記),。

6、HMPL-523

HMPL-523由和記黃埔醫(yī)藥研發(fā),，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)硬化癥的脾酪氨酸激酶抑制劑。該化合物2015年7月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗(yàn)申請(HMPL-523乙酸鹽片,、HMPL-523乙酸鹽,，化藥1.1類)，目前處于在臨床一期狀態(tài),。但查詢中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫,，其開展的臨床試驗(yàn)題目為HMPL-523治療復(fù)發(fā)或難治的成熟B細(xì)胞腫瘤的I期研究，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡無關(guān),。同時,，HMPL-523臨床一期試驗(yàn)于2014年6月在澳大利亞啟動，適應(yīng)癥為自身免疫性疾病,。

B細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,，在多種免疫系統(tǒng)疾病起到至關(guān)重要的作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及過敏等自身免疫疾病,，以及包括淋巴瘤和白血病在內(nèi)的血液腫瘤(即B細(xì)胞惡性腫瘤)。HMPL-523是針對B細(xì)胞受體信號通路中重要的組成部分-酪氨酸激酶Syk的小分子口服制劑,。在臨床前研究中,，HMPL-523顯現(xiàn)出良好的藥效和激酶選擇性,，在關(guān)節(jié)炎動物模型上，它能有效逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎癥及骨侵蝕,，減少多種促炎性細(xì)胞因子的生成,，并在動物的毒理學(xué)研究中顯示出良好的安全性。

7,、Terrymitt Sodium (泰瑞米特鈉)

泰瑞米特鈉由蘇州長征-欣凱制藥(江蘇吳中醫(yī)藥控股子公司)和欣凱醫(yī)藥共同研發(fā)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物,。該化合物2013年1月向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗(yàn)申請( 泰瑞米特鈉片,、泰瑞米特鈉，化藥1.1類),，于2014年10月獲得化藥1.1類臨床批件,。目前處于在臨床一期狀態(tài)。

8,、RCT-18 (重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白)

RCT-18是煙臺榮昌制藥股份有限公司開發(fā)的一種融合蛋白,，由跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子(TACI)的BLyS/APRIL結(jié)合區(qū)和人免疫球蛋白Fc片段融合而成。該藥目前處于臨床三期研究階段,，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡,。

總結(jié)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療繼2010版中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕協(xié)會《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》后，在近6年的時間內(nèi)無重大變化,，SLE的治療仍以糖皮質(zhì)激素,、免疫抑制劑、抗瘧藥為主,。其中2011年批準(zhǔn)上市的貝利木單抗為50年來FDA所批準(zhǔn)的第一個治療SLE的新藥,。SLE的治療藥物中大部分常用藥物均屬于超說明書用藥，如免疫抑制劑,、利妥昔單抗,、卡托普利、長春新堿等,。而查詢在研藥物情況,，也發(fā)現(xiàn)SLE治療領(lǐng)域的藥物開發(fā)在全球藥企中都具有極高的挑戰(zhàn)性，研發(fā)失敗率很高(占總研發(fā)藥物的50%),。