時間依賴型抗感染藥物
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根據(jù)藥物特點合理選擇抗菌藥物是保證臨床療效并減少耐藥的基礎(chǔ),。其中藥代動力學(xué)(pharmacokinetics, PK)和藥效動力學(xué)(pharmacodynamics, PD)是最重要的參數(shù),。 抗生素選擇時需考慮的因素 PK PK是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布,、代謝和排泄隨時間變化的過程,，并可用數(shù)學(xué)公式來描述。PK參數(shù)包括峰濃度(Cmax),、半衰期(t1/2),、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、表觀分布容積(Vd)等,。 PD PD是研究藥物對疾病的效果及藥物劑量對療效的影響,，PD參數(shù)通常使用體外最低抑菌濃度（MIC）來描述。 PK/PD PK/PD是研究藥物,、人體和致病菌這三者之間相互作用的,。PK/PD參數(shù)有：血清抗菌藥物濃度時間曲線下面積和MIC的比值（AUC/MIC）、血清中抗菌藥物峰濃度和MIC的比值（Ｃmax/MIC）,、血清中抗菌藥物濃度大于MIC的時間與給藥間隔之比（%T＞MIC）,。 PK/PD參數(shù) 依據(jù)抗菌作用與血藥濃度和作用時間的相關(guān)性將抗菌藥物分為三類：時間依賴型藥物、濃度依賴型藥物,、時間依賴型但抗生素后效應(yīng)（Post-antibiotic effect,PAE）較長藥物,。 時間依賴型抗感染藥物 當(dāng)藥物濃度達(dá)到MIC值的4倍時，抗菌作用就會達(dá)到飽和,，即使再增加藥物濃度也不會增加抗菌作用,。而藥物濃度維持在MIC值以上的時間越長，抗菌效果就越好,，和藥物臨床療效相關(guān)的參數(shù)是%T＞MIC,。例如β-內(nèi)酰胺類藥物需要%T＞MIC≥50%即可達(dá)到最佳治療效果，碳青霉烯類藥物則需要該參數(shù)≥40%才能達(dá)到最佳治療效果,。 對于不同細(xì)菌，抗生素的%T＞MIC也有不同要求,。例如,，對于金黃色葡萄球菌，β-內(nèi)酰胺類藥物需要%T＞MIC≥50%即可取得良好效果,，而對于肺炎鏈球菌和腸桿菌科細(xì)菌,，β-內(nèi)酰胺類藥物的%T＞MIC≥60%~70%才能取得良好的臨床效果,。 抗真菌藥物中，5-氟胞嘧啶為時間依賴性抗真菌藥物,，無明顯的PAE,，抗菌活性與%T＞MIC相關(guān)性最好，入靜脈給藥則需每天2~3次,，如口服給藥則需一天4次,，研究發(fā)現(xiàn)%T＞MIC在25%~50%臨床效果較好。 對于時間依賴型抗感染藥物,，延長給藥時間或者持續(xù)靜脈輸注可以得到更高的%T＞MIC,。DALI研究是一項前瞻性多中心研究，其研究發(fā)現(xiàn),，在重癥病例中采用間斷輸液有20%的患者%T＞MIC未能達(dá)標(biāo),，把哌拉西林、美羅培南等抗生素每次給藥時間延長為3小時靜脈持續(xù)輸注,，%T＞MIC分別從58%和50%上升到98%和81%,，可以取得更好的抗菌效果。亞胺培南0.5g每6小時使用一次和1g每8小時使用一次的%T＞MIC相近,，抗菌效果相似,，但是前者比后者每天少用了1g藥量。 濃度依賴型抗感染藥物 濃度依賴型抗感染藥物具有較長的PAE,，當(dāng)藥物濃度低于MIC的時候仍然能夠抑制病原體生長,，所以一般只需一天一次給藥即可。藥物殺菌效果會隨著藥物濃度的增長而加強,，和藥物療效相關(guān)的參數(shù)是AUC/MIC或者Cmax/MIC,，例如氨基糖苷類藥物評價指標(biāo)采用Cmax/MIC，需要Cmax/MIC值在10~12范圍內(nèi)才能保證臨床療效,。而喹諾酮類抗生素當(dāng)藥物濃度升高后,，藥物副作用（尤其是針對神經(jīng)系統(tǒng)的副作用）會隨之升高，因此不能一味的追求Cmax值,，臨床通常采用AUC/MIC來做為評價參數(shù),，例如在治療革蘭陽性球菌時需要AUC/MIC≥30，治療革蘭陰性桿菌需要AUC/MIC≥125,。 濃度依賴型的抗真菌藥物有多烯類的兩性霉素B和棘白菌素類的卡泊芬凈,、米卡芬凈等。在棘白菌素中米卡芬凈的殺菌作用最強,，卡泊芬凈較弱,，但卡泊芬凈副作用較少，主要PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC或AUC/MIC,。但抗真菌藥物的作用效果要看被感染部位的組織是否需要濃度超過MIC值,，一般來說感染部位所需MIC值要明顯高于血液所需濃度,。 時間依賴型但PAE較長的藥物 該種類型的藥物雖然屬于時間依賴型藥物，但是具有較長的PAE,，療效與AUC/MIC相關(guān),。代表藥物為阿奇霉素和萬古霉素。萬古霉素谷濃度維持在15～20μg/ml時,，AUC/MIC≥400,，具有理想的臨床治療效果，大部分指南和共識推薦萬古霉素間斷靜脈注射而非連續(xù)靜脈注射,，但是DALI研究認(rèn)為連續(xù)靜脈注射可以增加PK/PD達(dá)標(biāo)率,。雖然多因素分析結(jié)果顯示兩種給藥方式的達(dá)標(biāo)率無明顯差異，但是DALI研究使用的萬古霉素劑量小于指南推薦劑量,，如果這種持續(xù)輸注能達(dá)到相同的PK/PD達(dá)標(biāo)率,，則會減少對患者的腎毒性。 抗真菌藥物當(dāng)中,，三唑類屬于此類型,，可以每天一次給藥，監(jiān)測AUC/MIC可以有效預(yù)測療效,，尤其是在免疫缺陷和重癥患者中,，由于存在較大的個體差異，應(yīng)該通過優(yōu)化給藥劑量提高治療效果,。DALI研究發(fā)現(xiàn)氟康唑治療的重癥患者中33%未能達(dá)到PK/PD指標(biāo),，認(rèn)為可能與重癥患者Vd增加有關(guān)。在臨床上,，當(dāng)氟康唑和伏立康唑的AUC/MIC≥100時,，可以達(dá)到最佳抗感染效果。 抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究
不管時間依賴型還是濃度依賴型的抗感染藥物,，MIC水平都是PK/PD指標(biāo)的決定因素,。如果病原體耐藥等因素導(dǎo)致藥物的MIC值升高，如不調(diào)整其他參數(shù),，則%T＞MIC和AUC/MIC,、Cmax/MIC都難以達(dá)標(biāo)，臨床效果自然會受影響,。 與MIC相對應(yīng)的概念是MPC（mutant prevention concentration,防突變濃度）,，MPC是指能夠防止出現(xiàn)耐藥菌株的藥物濃度。例如當(dāng)使用喹諾酮類藥物治療下呼吸道感染時,，如果AUC/MIC＜100則84.2%的患者出現(xiàn)耐藥,。如果抗生素濃度低于MIC值，沒有抑菌效果，如果高于MIC值但低于MPC值,，雖有殺菌效果但容易誘發(fā)耐藥菌，因此濃度依賴型藥物要達(dá)到理想效果其藥物濃度應(yīng)該追求高于MPC值,。 在重癥患者和免疫缺陷患者中,，低蛋白血癥、肝腎功能下降,、多重感染,、耐藥菌株感染等都可能影響臨床療效。例如疾病早期灌注增加,、血漿蛋白水平下降,，水腫等導(dǎo)致Vd值增加等可能導(dǎo)致抗生素清除增加。親水性藥物(β–內(nèi)酰胺類,、氨基糖苷類,、糖肽類)在血漿中濃度高，Vd值小,，主要經(jīng)腎臟排泄,，而重癥患者的毛細(xì)血管通透性增加、組織水腫時Vd值顯著增加,，此時藥物清除的快慢與Vd值增加程度和患者腎臟功能有關(guān),，疏水性藥物(如大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類)在組織中濃度較高,，主要經(jīng)肝臟等腎外器官代謝,，患者病情加重時Vd值的變化并不顯著。而研究認(rèn)為如果治療早期適當(dāng)提高時間依賴型抗生素劑量則有助于改善重癥患者抗感染治療的預(yù)后,。 總 結(jié) 以藥物PK/PD參數(shù)指導(dǎo)抗感染治療,，可以優(yōu)化治療策略，在保證臨床療效基礎(chǔ)上減少用藥劑量,，降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險,。在重癥患者中，可能存在特殊病理生理狀態(tài)和耐藥病原體感染,，需要個體化定制抗感染治療方案,。 參考文獻(xiàn)： 1.Craig W A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men[J]. Clinical infectious diseases, 1998, 26(1):1-10. 2.Ambrose P, Grasela D T, Passarell J, et al. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract Infections[J]. Antimicrob agents chemother, 2001, 45(10):2793-2797.
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