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癌癥治療面臨最大的困難就是耐藥性,。近日,，英國(guó)癌癥研究所的科學(xué)家們通過基因編輯技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種突變,，它能使癌細(xì)胞對(duì)olaparib和其他PARP抑制劑等突破性的癌癥療法產(chǎn)生耐藥性,。這一研究結(jié)果可以幫助預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性,，并允許醫(yī)生盡早改變治療方案。  Killer T cells surround a cancer cell. Credit: NIH 這項(xiàng)研究由英國(guó)癌癥研究所（ The Institute of Cancer Research）和英國(guó)乳腺癌研究慈善機(jī)構(gòu)（Breast Cancer Now）資助,，并于5月4日以 “Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance”為題發(fā)表在《Nature Communications》雜志上,。 1檢測(cè)到PARP1突變PARP1對(duì)于修復(fù)受損的DNA至關(guān)重要，并且是olaparib和其他PARP抑制劑的重要靶點(diǎn),。PARP抑制劑對(duì)那些由于BRCA基因遺傳錯(cuò)誤而在DNA修復(fù)方面已經(jīng)存在缺陷的患者特別有效,。 而Olaparib在英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）中適用于繼發(fā)BRCA突變的女性卵巢癌患者。這是有史以來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌遺傳基因缺陷的癌癥藥物,，目前正在進(jìn)行用于乳腺癌的評(píng)估,。 在這項(xiàng)最新研究中，研究人員利用 “CRIPSR-Cas9”基因編輯技術(shù)在PARP1區(qū)域誘導(dǎo)突變,，并用熒光蛋白標(biāo)記突變蛋白,，以便跟蹤其效應(yīng)。結(jié)果觀察到,，特定突變對(duì)PARP1的影響以及癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑（如olaparib和talazoparib）的敏感性,。 具體來說，特定的PARP1突變破壞了蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合的能力,，這意味著PARP抑制劑不能在DNA損傷部位將癌細(xì)胞捕獲,。研究人員發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因中存在某些突變的癌細(xì)胞可以在PARP1的DNA修復(fù)功能缺失的情況下存活,，從而使其對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性,。這與他們最初的預(yù)測(cè)相反。 研究團(tuán)隊(duì)表示,，需要在患者中檢測(cè)更多的PARP1突變進(jìn)行更深入的研究,。他們正在嘗試應(yīng)用這種基因編輯方法來研究其他藥物是如何產(chǎn)生耐藥性的，以及是否可能預(yù)測(cè)這種耐藥性的進(jìn)展速度,。 2業(yè)內(nèi)一致好評(píng)研究作者,、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)研究員Stephen Pettitt博士說： “PARP抑制劑是一種非常令人興奮的新藥，對(duì)BRCA突變的女性尤其有效,。但不幸的是,，與許多其他治療方法一樣，癌細(xì)胞最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性,?！?/p> “我們的研究發(fā)現(xiàn)了為什么癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑(如olaparib)產(chǎn)生耐藥性的原因之一。通過檢測(cè)我們發(fā)現(xiàn)的突變,，可以為患有乳腺癌和卵巢癌的女性提供更個(gè)性化的治療,，讓醫(yī)生能夠判斷是否應(yīng)該使用olaparib。” 研究負(fù)責(zé)人,、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)教授Chris Lord教授說： “癌癥耐藥性是我們?cè)诎┌Y治療中面臨的主要挑戰(zhàn),。這項(xiàng)最新研究可以告訴我們?yōu)楹伟l(fā)生耐藥性,，并為我們提供預(yù)測(cè)新型靶向藥物反應(yīng)的新方法,。 “我們希望我們的研究能夠幫助醫(yī)生在一開始就使用最好的藥物，對(duì)早期的耐藥性迅速做出反應(yīng),，并找出最好的聯(lián)合治療方法來克服耐藥性,。” 英國(guó)癌癥研究院首席臨床醫(yī)師Charles Swanton教授說： “這項(xiàng)使用最新的分子技術(shù)展示了,，針對(duì)腫瘤對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的新方法,。重要的是，這種耐藥性可能會(huì)影響未來治療方案的成功,，因此增加我們對(duì)耐藥性的理解意味著我們可以設(shè)計(jì)出更好的治療方案,，并預(yù)測(cè)患者對(duì)未來治療的反應(yīng)?！?/p> 英國(guó)Breast Cancer Now的首席執(zhí)行官Baroness Delyth Morgan說： “令人難以置信的是,，這項(xiàng)研究確定了可能導(dǎo)致對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的基因突變，這將有助于我們最大限度地利用這一開創(chuàng)性藥物,。 “如果我們要阻止女性死于這種毀滅性的疾病,，那么乳腺癌耐藥性是我們必須克服的一個(gè)主要障礙。我們必須明確地知道癌細(xì)胞如何以及何時(shí)開始適應(yīng)并抵制治療,，這樣我們才能比難以捉摸的癌細(xì)胞領(lǐng)先一步,。” “識(shí)別特定的突變表明乳腺癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的可能性,，這有助于進(jìn)一步指導(dǎo)PARP抑制劑在臨床中的使用,。這一重要發(fā)現(xiàn)或可以幫助臨床醫(yī)生確定誰(shuí)將從這些藥物中獲益最多，追蹤治療在何時(shí)變得無(wú)效,，以及何時(shí)改變治療可能是最合適的,。” “像這樣的研究,，為一些患有乳腺癌的女性提供了新的治療方案,，可以幫助我們接近更個(gè)性化的治療方法?！?/p> 責(zé)編：風(fēng)鈴 End
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