河豚毒素一種存在于河豚,、蠑螈,、斑足蟾等動(dòng)物中的海洋毒素。 　　

分子式C11H17N3O8,。 　　

無色棱柱狀晶體,。對熱不穩(wěn)定。難溶于水,，可溶于弱酸的水溶液,。 　　

在堿性溶液中易分解，在低的pH值溶液中也不穩(wěn)定,。 　　

河豚毒素是強(qiáng)烈的神經(jīng)毒素,，很低濃度的河豚毒素就能選擇性地抑制鈉離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜。河豚毒素還有其他藥理作用,，是神經(jīng)生理學(xué)和肌肉生理學(xué)研究的有用工具,。 　　

河豚毒素(TTX)系小分子量非蛋白質(zhì)神經(jīng)毒素，河豚毒中毒后,，潛伏期短,、病死率高，吸收后迅速作用于末梢神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng),，使神經(jīng)傳導(dǎo)障礙,，首先感覺神經(jīng)麻痹,，后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹，嚴(yán)重的腦干麻痹導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭,。

河豚的種類很多,。體長的河豚毒性相對高些，其組織器官的毒性強(qiáng)弱也有差異,。河豚毒素從大到小依次排列的順序?yàn)椋郝殉?、肝臟、脾臟,、血筋,、鰓、皮,、精巢,。冬春季節(jié)是河豚的產(chǎn)卵季節(jié)。此時(shí),，河豚的 肉味最鮮美,，但是毒素也最高。隨著科學(xué)的進(jìn)步,，令人恐懼的河豚毒素已步入了藥學(xué)殿堂,，并且在治療人類疾病方面發(fā)揮著越來越重要的作用。河豚毒素在醫(yī)療上可以用于治療癌癥,。'新生油'是從河豚肝臟中提取的抗癌藥物,。用于治療鼻咽癌、食道癌,、胃癌,、結(jié)腸癌的治療，療效很好,。

河豚可以用于鎮(zhèn)痛,。對癌癥疼痛、外科手術(shù)后的疼痛,、內(nèi)科胃潰瘍引起的疼痛,，河豚毒素制劑均有良好的止痛作用。使用河豚素的好處是用量極少（只需3微克）,，止痛時(shí)間長,，又沒有成癮性。特別是穴位注射,，作用快,、效果明顯，可以作為成癮性鎮(zhèn)痛藥嗎啡和杜冷丁的良好替代品。河豚毒素還可以止喘,、鎮(zhèn)痙,、止癢。河豚毒素可以治療哮喘,、百日咳,。對治療胃腸道痙攣和破傷風(fēng)痙攣有特效。河豚毒素對細(xì)菌有強(qiáng)烈殺傷作用,。從河豚精巢提取的毒素,，對痢疾桿菌、傷寒桿菌,、葡萄球菌,、鏈球菌、霍亂弧菌均有抑制作用,，而且可以防治流感。目前,，在國際市場上,，河豚毒素結(jié)晶每克已經(jīng)高達(dá)17萬美元。現(xiàn)在,，河豚毒素已經(jīng)可以人工合成了,。 　　

最近，加拿大科學(xué)家卻利用河豚毒素研制出一種能止痛的新型藥物,。這種新型特效止痛藥能夠有效地緩解癌癥病人的疼痛,。目前這個(gè)課題已經(jīng)做完一期和二期的臨床實(shí)驗(yàn)。在臨床實(shí)驗(yàn)中醫(yī)生每天給病人注射兩次這種藥劑,，一次幾微克,，連續(xù)注射4天。當(dāng)用藥進(jìn)入第3天后,，患者的疼痛開始減輕,。結(jié)果，有將近70％的病人的病痛得到緩解,。研究人員還發(fā)現(xiàn),，最后一次注射停止后，止痛效果仍可延續(xù),。在一些病例中,，止痛效果甚至可以延續(xù)15天。加拿大多倫多大學(xué)藥理學(xué)教授愛德華·賽勒斯說,，這種藥物可以阻斷發(fā)向大腦的有關(guān)疼痛的神經(jīng)信號(hào),，其止痛效果比嗎啡強(qiáng)3000倍。

如《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》中都有河豚的記載,。河豚學(xué)名：Fugn rubripes,，屬硬骨魚綱,，鲀形目，鲀亞目,，鲀科,，是暖水性海洋底棲魚類，分布于北太平洋西部,，在我國各大海區(qū)都有捕獲,，假睛東方豚還經(jīng)常進(jìn)入長江、黃河中下游一帶水域,，而暗紋東方豚亦可進(jìn)入江河或定居于淡水湖中,。 　　

TTX又稱原豚素 ( spheroidine) 和東方豚毒素(fugu poison) ，是一種神經(jīng)毒素,，名字來源于動(dòng)物東方豚屬(fugu)河豚(spheroides rubripes)的科名Tet raodontidae ,。 　　

河豚味道鮮美，營養(yǎng)豐富,，日本,、中國、歐洲等國人民素有食用習(xí)慣,由于TTX 毒性很強(qiáng),因食用河豚中毒事件屢有發(fā)生,。最初1909 年田原對河豚魚卵的神經(jīng)毒性進(jìn)行了描述并命名其毒性成分為TTX ,。1938年日本學(xué)者橫尾晃，首次從河豚中提取出較純的毒性成分,到1950 年才分離到單體結(jié)晶,。隨后日本津田恭介小組于1952 年,，平田義正小組于1955 年，美國的Woodward 小組于1957年和后來的後藤小組相繼分離得到了TTX 單體結(jié)晶,。 　　

TTX 的分子并不大,其結(jié)構(gòu)新穎,在有機(jī)溶劑和水中都不溶解, 僅溶于醋酸等酸性溶劑,并且在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中不穩(wěn)定,加之核磁共振技術(shù)在20 世紀(jì)60 年代剛剛開始應(yīng)用,給TTX 的結(jié)構(gòu)鑒定帶來了相當(dāng)?shù)睦щy,。為了確定TTX 的結(jié)構(gòu),日本的津田、平田和美國的Woodward 3 個(gè)小組分別制備了TTX 的衍生物并進(jìn)行X2衍射實(shí)驗(yàn),。終于1964 年在京都召開的國際天然產(chǎn)物化學(xué)會(huì)議上同時(shí)報(bào)告了TTX 的正確結(jié)構(gòu),是一種分子量不大但結(jié)構(gòu)很復(fù)雜的籠形原酸酯類生物堿,分子中幾乎所有的碳原子均有不對稱取代,。同年Mosher 從產(chǎn)于加利福尼亞的蠑螈中也分離出TTX。1964 年以前日本和美國學(xué)者對TTX 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入的研究,報(bào)道了多個(gè)TTX 的可能結(jié)構(gòu)和部分結(jié)構(gòu),。

1964 年以前,人們普遍認(rèn)為TTX僅分布于東方豚中,直到Mosher 從產(chǎn)于加利福尼亞的加州蠑螈中分離出了TTX才改變了人們的認(rèn)識(shí),。研究發(fā)現(xiàn), TTX分布于陸地和海洋的許多動(dòng)物中,包括毫不相干的脊椎動(dòng)物,無脊椎動(dòng)物的體內(nèi)和體表,甚至海底沉積的生物中,如熱帶刺鰣魚,蟾蜍,哥斯達(dá)黎加的箭毒蛙，藍(lán)斑章魚,多棘槭海星,馬蹄形蟹,花紋愛潔蟹,腹足綱軟體動(dòng)物如硰羅法海螺,日本東風(fēng)螺,環(huán)節(jié)動(dòng)物以及其他的軟體動(dòng)物和線蟲,。 　　

既然TTX廣泛分布于這么多種的生物體內(nèi),，那么TTX的起源問題就引起了學(xué)者的關(guān)注?？偨Y(jié)來看關(guān)于TTX起源問題,，現(xiàn)在有四種假說。分別是內(nèi)因說、外因說,、食物鏈假說和微生物起源假說,。

很多海洋食品中毒事件都與TTX 有關(guān),河豚中毒是魚類中毒中最為嚴(yán)重的一類,患者病死率高達(dá)60 %,。 　　

TTX中毒的主要臨床表現(xiàn)為知覺麻痹,、運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈頭痛,、惡心嘔吐,、血壓下降、呼吸困難,、嚴(yán)重者因呼吸衰竭而死亡,。TTX 還是麻醉劑, 其局部麻醉作用是普魯卡因(procaine)的4000倍,可作為癌癥后期的緩解藥。TTX 的作用機(jī)理與陸地發(fā)現(xiàn)的毒素不同,極低的濃度就能選擇性地抑制鈉離子通過神經(jīng)細(xì)胞膜，但卻允許鉀離子通過,,，TTX 是一種電壓敏感的鈉通道(voltage2gated sodium channels ,VGSC)外口特異性阻滯劑,，神經(jīng)、肌肉,、心肌傳導(dǎo)纖維等可興奮細(xì)胞膜生的鈉通道,，并具有高度專一性,其作用機(jī)制是通過與膜上的專一受體結(jié)合，再通過關(guān)啟機(jī)制關(guān)閉通道,從而阻滯神經(jīng)細(xì)胞的興奮與傳導(dǎo),。

作用機(jī)制　　

TTX 分子中1 ,2 ,32胍氨基及其附近的C4 ,C9 ,C10 碳上的羥基為活性基團(tuán),。胍氨基在生理?xiàng)l件下通過質(zhì)子化形成正電活性區(qū)域,與專一受體蛋白的負(fù)性羥基結(jié)合, 其周圍羥基以氫鍵形式與受體結(jié)合,受體位于膜外層離子孔附近。

　　TTX 是神經(jīng)生物學(xué)和藥理學(xué)研究極為有用的工具藥,。TTX 還是一種較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥,除對術(shù)后疼痛無效外,對其他疼痛均有效,作用緩慢且持久,目前還沒有成癮性的報(bào)道,。

近年來,隨著漁業(yè)的發(fā)展,河豚魚中毒事件的屢次出現(xiàn),以及當(dāng)前可能被恐怖分子利用的潛在威脅,使TTX的檢測越來越為人們所重視,并具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。現(xiàn)有的檢測方法可分為生物測定法,、理化分析法和免疫化學(xué)法,、生物測定法、高效液相色譜紫外檢測法（HPLC-UV）,、高效液相色譜熒光檢測法（HPLCFLD）,、高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）、液質(zhì)聯(lián)用,、氣質(zhì)聯(lián)用等方法,。生物法有酶聯(lián)免疫（ELISA）法和小鼠法等。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，河豚毒素是河豚魚吃了含有河豚毒素的海洋藻類,，并且通過自身的轉(zhuǎn)化而存在于體內(nèi),。本來是有毒的河豚，如果將它的幼苗弄到池塘進(jìn)行人工飼養(yǎng),，它就能失去毒性,。但是，如果給它喂食含有河豚毒素的餌料,，它就會(huì)毒化,，從而重新產(chǎn)生河豚毒素。河豚毒素的產(chǎn)生,，除了與河豚餌料密切相關(guān),，還與河豚本身對毒素的接受機(jī)制有關(guān),。在同一海域，雖然大量生長著含有河豚毒素的海藻,，但是有的河豚吃它,，而有的河豚則不吃它，因此就出現(xiàn)含毒河豚與不含毒河豚的差異,。 　　

海洋中含有TTX的細(xì)菌（即藻類）,，主要有弧菌屬、假單胞菌屬,、發(fā)光菌屬,、鄰單胞菌屬、芽胞桿菌屬,、不動(dòng)桿菌屬等,。放線菌主要是鏈霉菌屬。這些含有河豚毒素的細(xì)菌,，如果被具有接受機(jī)制的河豚或其它動(dòng)物大量吞食,，就會(huì)在體內(nèi)形成強(qiáng)大的TTX毒力。 　　

對于具有TTX接受機(jī)制的河豚,，若將TTX注射到它體內(nèi),，它不會(huì)產(chǎn)生中毒現(xiàn)象，而對于其它魚類是否這樣,，我們的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,。 　　

根據(jù)河豚毒素產(chǎn)生的原理，人們不必?fù)?dān)心未來的TTX原料會(huì)枯竭,?？茖W(xué)家已經(jīng)試驗(yàn)成功，可以從含有TTX的細(xì)菌中直接提取TTX,。到時(shí)候,，人們可以采用生物工程技術(shù)大量繁殖這類含有TTX的細(xì)菌，從而能保證TTX提取的原料來源,。

河豚毒素是細(xì)胞膜鈉離子通道選擇性阻斷劑,。細(xì)胞膜鈉離子通道的阻斷，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化,，從而特異性地干擾了神經(jīng)一肌肉的傳導(dǎo)過程,。體外實(shí)驗(yàn)證明，河豚毒素對細(xì)胞膜上某些部位有非常強(qiáng)的親和力,，即使是非常稀的溶液（10–8M）,，細(xì)胞膜表面上每平方微米僅吸附幾十分子，就可以完全暫時(shí)性中斷鈉離子流透入細(xì)胞膜,，而鈉離子流對神經(jīng)一肌肉興奮是必須的,，然而穩(wěn)定狀態(tài)的鉀離子流（它對靜止?fàn)顟B(tài)的膜是重要的）則完全不受影響,。有證據(jù)說明，河豚毒素的胍基對阻斷鈉離子通道起決定性作用,。 　　

深入研究表明,，河豚毒素對細(xì)胞膜的作用過程，并不是簡單的“分子嵌塞作用”,，而是通過毒素與膜上專一性受體結(jié)合,。再通過關(guān)閉機(jī)制（gating mechanism）使通道關(guān)閉，河豚毒素作用于毒素受體（RTOX）,，可使h閘門（h—gate）關(guān)閉,，阻滯鈉離子通過細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜失去極化狀態(tài),，從而抑制甚至阻斷了神經(jīng)一肌肉的傳導(dǎo)過程,，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉活動(dòng)障礙，嚴(yán)重者可發(fā)生麻痹狀態(tài),。類似箭毒樣作用,，最后可引起呼吸中樞麻痹使呼吸停止，血管中樞麻痹,，可引起血壓下降,，脈搏遲緩。最終因呼吸停止和循環(huán)衰竭而死亡,。 　　

河豚毒素中毒主要表現(xiàn)為神經(jīng)中樞和神經(jīng)末梢的麻痹,。一般先是感覺神經(jīng)麻痹，繼而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹,，使肢體無力甚至不能運(yùn)動(dòng),。血管中樞麻痹引起血壓下降，脈搏遲緩,。呼吸中樞麻痹導(dǎo)致呼吸停止而死亡,。此外，河豚毒素還可作用于胃腸道粘膜,，引起急性胃腸炎癥狀,。并能抑制去甲腎上腺素的釋放。 　　

河豚毒素是神經(jīng)細(xì)胞膜藥物研究的標(biāo)準(zhǔn)工具藥,，臨床上用于治療各種神經(jīng)肌肉痛,、創(chuàng)傷及癌痛,，腸胃及破傷風(fēng)痙攣等,。也用于局部麻醉藥及神經(jīng)性漢森（Hansen）型疾病等。

TTX 獨(dú)特復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性吸引了大批有機(jī)化學(xué)家對其全合成的興趣,。1972 年日本名古屋大學(xué)的岸義人(現(xiàn)哈佛大學(xué)教授)首先報(bào)道了TTX 消旋體的全合成,隨后的30年間雖然對其全合成的研究也有報(bào)道,但沒有完成全合成的報(bào)道,TTX 一直被有機(jī)合成化學(xué)家認(rèn)為是一個(gè)極富有挑戰(zhàn)性和吸引力的,同時(shí)也是非常令人可畏的全合成目標(biāo),。

　　近年來隨著不對稱合成有機(jī)化學(xué)的迅速發(fā)展,2003 年名古屋大學(xué)的磯部稔教授完成了對TTX 的不對稱全合成,隨后又有幾個(gè)小組采用不同的合成路線完成了對TTX 的不對稱全合成,。不對稱全合成均采用了逆合成的思路,合成策略。合成的難點(diǎn)是構(gòu)筑季碳的不對稱中心,。 　　

隨著新的不對稱合成反應(yīng)試劑和新的化學(xué)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn),對TTX及其類似物的不對稱全合成會(huì)有新的更為簡潔的合成路線和方法,。

關(guān)于TTX及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)成熟,但關(guān)于TTX 的結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系的研究還未見報(bào)道。由于TTX 類化合物的毒性太強(qiáng),限制了其臨床應(yīng)用,將來經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾或改造降低其毒性有可能擴(kuò)大其臨床應(yīng)用,。其藥理作用和臨床應(yīng)用已有專門綜述,但新的作用機(jī)制還在不斷的被發(fā)現(xiàn),。 　

　河豚毒素雖為劇毒，但是其高活性和高特異性的生物特征有著潛在的,、巨大的醫(yī)藥開發(fā)價(jià)值,，在臨床應(yīng)用方面有廣闊的前景，如果利用妥當(dāng),，“變毒為寶”,，既減少河豚毒素處理不當(dāng)對環(huán)境造成的污染，又可以創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)利潤,。從稀有昂貴的河豚魚卵巢,、肝臟等內(nèi)臟器官中提取河豚毒素，技術(shù)要求精湛,，尋找到先進(jìn),、合理的提取工藝，可以申請專利,，形成技術(shù)壁壘,，具有很高的商業(yè)開發(fā)價(jià)值。 　　

河豚毒素的臨床應(yīng)用研究顯示,，河豚毒素可以用作消炎鎮(zhèn)痛藥物,、還有局麻、治療肌肉痙攣的功效,，河豚毒素既可以治療心血管疾病,，又可以作為毒品的戒斷藥物。日本有河豚毒素針劑,，國外其它國家尚未有以河豚毒素為主藥成分的藥物研究,，國內(nèi)已有多個(gè)廠家正在申報(bào)河豚毒素的原料藥及其制劑，現(xiàn)已通過審評(píng)進(jìn)入臨床階段,，充分肯定了河豚毒素開發(fā)的可觀前景,。