作者：叢斌斌,，曹曉珊，于金明,，王永勝

單位：山東省醫(yī)學科學院

隨著乳腺影像學技術(shù)的進步和乳腺癌局部控制的改善,，我們正面臨著一個可以對乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢進行“降階梯”和“升階梯”處理的新時代。美國外科醫(yī)師學會腫瘤學組（ACOSOG）Z0011臨床研究已經(jīng)公布了10年隨訪結(jié)果,，進一步證實腋窩前哨淋巴結(jié)活檢確診1～2枚腋窩前哨淋巴結(jié)陽性的保乳術(shù)后患者可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃,，這是Z0011時代前哨淋巴結(jié)活檢“降階梯”處理的最好佐證。雖然,，Mamounas等在最新的綜述中詳細闡述了早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的處理策略,，但是在前哨淋巴結(jié)活檢方面仍存在許多值得探討的問題。本文就前哨淋巴結(jié)活檢的“加法”和“減法”處理策略進行詳細的匯總分析,，并探討早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的一些新理念,。

臨床上影像學檢查設備的不斷更新以及超聲檢查醫(yī)師診斷技術(shù)的不斷進步，依據(jù)腋窩超聲影像情況能夠有效地發(fā)現(xiàn)可能轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)并可以確定可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的個數(shù),，通過術(shù)前腋窩超聲引導的可疑轉(zhuǎn)移腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢是明確腋窩分期的有效手段,，超聲引導下對可疑腋窩淋巴結(jié)細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度可達100%，然而該技術(shù)的靈敏度只有79.6%,。正在進行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）是為了探索早期乳腺癌患者腋窩超聲影像檢查陰性是否能避免前哨淋巴結(jié)活檢,，這兩項研究將超聲確診為臨床影像學腋窩陰性的患者隨機分為前哨淋巴結(jié)活檢組和無前哨淋巴結(jié)活檢組，這兩項研究結(jié)果的公布可能會改變目前的臨床實踐,，但是該技術(shù)仍在很大程度上受限于常規(guī)超聲診斷難以達到較高靈敏度的問題,。

多項研究結(jié)果均證實，微泡超聲造影顯像技術(shù)是術(shù)前確定乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)的可行手段,，該技術(shù)術(shù)前前哨淋巴結(jié)確診率為96%～98%,。Server等的系列研究顯示，術(shù)前將微泡造影劑注射于乳暈周圍皮下通過微泡超聲造影顯像技術(shù)可以確定腋窩前哨淋巴結(jié)的位置,，該方法確定的前哨淋巴結(jié)與聯(lián)合法（核素與染料）前哨淋巴結(jié)活檢的結(jié)果進行對比,，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)術(shù)前能夠有效地確定腋窩前哨淋巴結(jié)的位置，通過該技術(shù)引導前哨淋巴結(jié)細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢能夠提高術(shù)前腋窩分期的準確性,。Xie等將微泡超聲造影顯像技術(shù)導絲定位前哨淋巴結(jié)與染料法前哨淋巴結(jié)活檢的結(jié)果進行對比,，發(fā)現(xiàn)微泡超聲造影顯像技術(shù)是術(shù)前確定腋窩前哨淋巴結(jié)的有效方法，微泡超聲造影顯像技術(shù)造影顯像特點可能有助于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié),。Cox等的系列研究顯示,，術(shù)前微泡超聲造影顯像技術(shù)定位前哨淋巴結(jié)并進行淋巴結(jié)穿刺活檢能夠有效減少患者要求腋窩淋巴結(jié)清掃的發(fā)生率，縮短患者的麻醉時間,。Shimazu等的研究中,，通過微泡超聲造影顯像技術(shù)檢出的前哨淋巴結(jié)平均值為1.52，核素與染料聯(lián)合檢出的前哨淋巴結(jié)平均值為2.19。Omoto等的研究中,，通過微泡超聲造影顯像技術(shù)檢出的前哨淋巴結(jié)平均值為1.1,，核素與染料聯(lián)合檢出的前哨淋巴結(jié)平均值為1.8,。雖然通過微泡超聲造影顯像技術(shù)確定的前哨淋巴結(jié)數(shù)目比常規(guī)核素與染料聯(lián)合法的要少,，但是在前哨淋巴結(jié)確診轉(zhuǎn)移的患者中至少存在1枚陽性前哨淋巴結(jié)是通過微泡超聲造影顯像技術(shù)方法確定的。然而,，微泡超聲造影顯像技術(shù)定位前哨淋巴結(jié)的相關研究仍存在一些缺點,。例如，微泡超聲造影顯像技術(shù)發(fā)現(xiàn)了前哨淋巴結(jié)但未進行定位,，通過體表標記和穿刺針道定位將會導致結(jié)果不準確,，通過金屬導絲定位給患者帶來了很大不便（與放射性粒子碘125定位對比），未進行顯像前哨淋巴結(jié)的術(shù)前穿刺活檢,。目前,，我們需要更加注重提高乳腺癌臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者術(shù)前微泡超聲造影顯像技術(shù)引導定位腋窩前哨淋巴結(jié)活檢的靈敏度。

在山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心,，術(shù)前將超聲微泡造影劑注射于患側(cè)乳腺乳暈區(qū)皮下,，通過微泡超聲造影顯像技術(shù)實時觀察微泡造影劑的引流情況，確定腋窩前哨淋巴結(jié)的位置并進行細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢明確其轉(zhuǎn)移情況,，隨后在該淋巴結(jié)處放置放射性粒子碘125對其進行定位并于術(shù)中通過γ探測儀檢測其位置,，術(shù)中常規(guī)應用核素與染料聯(lián)合法進行前哨淋巴結(jié)活檢，對檢出的前哨淋巴結(jié)進行常規(guī)病理檢測,，從而明確微泡超聲造影顯像技術(shù)定位的前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況是否與聯(lián)合法定位的前哨淋巴結(jié)相一致,，并確定微泡超聲造影顯像技術(shù)引導前哨淋巴結(jié)穿刺活檢的靈敏度。該研究旨在探索一種準確,、超微創(chuàng)的腋窩前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù),，該技術(shù)可以在術(shù)前有效地評估腋窩前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況，完善腋窩的術(shù)前分期情況,，指導腋窩是否需要腋窩淋巴結(jié)清掃,，同時最大程度地減少患者的組織損傷。

隨著腋窩超聲影像引導淋巴結(jié)穿刺活檢技術(shù)假陰性率的改善,，一部分臨床查體腋窩陰性患者的分期被提升（cN0→cN1）并直接進行了腋窩淋巴結(jié)清掃,。然而，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）10981-22023 AMAROS和ACOSOG Z0011臨床研究納入的是臨床查體腋窩陰性的患者,，入組患者均未接受常規(guī)的腋窩影像學檢查,，即使影像學發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)也不進行淋巴結(jié)穿刺活檢明確診斷，這意味著入組患者中將會包含臨床查體腋窩陰性但影像學發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并穿刺活檢確診陽性的患者,。Lloyd等回顧分析了141例超聲引導細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性并接受腋窩淋巴結(jié)清掃患者的臨床資料,，發(fā)現(xiàn)其中40.3%的患者只有1～2枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Pilewskie等的回顧分析也顯示，臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié),、細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性并實施腋窩淋巴結(jié)清掃的患者中,，按照Z0011患者入組標準，只有45%符合腋窩淋巴結(jié)清掃的要求,，其余55%可以考慮不進行腋窩淋巴結(jié)清掃,。有研究證實，術(shù)前影像學引導腋窩淋巴結(jié)細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)陽性并不能準確預測臨床查體腋窩淋巴結(jié)陰性患者是否需要腋窩淋巴結(jié)清掃,，因為47%的患者接受腋窩淋巴結(jié)清掃后確診只有1～2枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。因此，臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)且細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診陽性的一部分患者可能接受了過度腋窩淋巴結(jié)清掃的治療,。

那么,，在Z0011臨床研究數(shù)據(jù)公布后，對臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑腋窩淋巴結(jié)并通過細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者,，前哨淋巴結(jié)活檢是否適合,？山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心為明確臨床查體腋窩陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑腋窩淋巴結(jié)并通過細針穿刺細胞學檢查或粗針穿刺活檢確診1～2枚轉(zhuǎn)移的患者是否仍適合前哨淋巴結(jié)活檢，首先回顧分析了臨床腋窩淋巴結(jié)陽性接受腋窩淋巴結(jié)清掃的患者資料,，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前超聲檢測到1～2枚可疑淋巴結(jié)并經(jīng)細針穿刺細胞學檢查確診轉(zhuǎn)移的患者中,，腋窩淋巴結(jié)清掃后發(fā)現(xiàn)42.9%（42/98）的患者存在1枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，15.3%（15/98）存在2枚腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，41.8%（41/98）存在2枚以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,；其中，40例患者接受了腋窩前哨淋巴結(jié)活檢,，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為0%,，2例患者確診3枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，38例確診為1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,，63.2%（24/38）確診無非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，7.9%（3/38）發(fā)現(xiàn)1枚非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，2.6%（1/38）發(fā)現(xiàn)2枚非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，5.3%（2/38）發(fā)現(xiàn)3枚非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，21.1%（8/38）發(fā)現(xiàn)3枚以上非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。然而,，由于超聲檢查人員的診斷技術(shù)和操作經(jīng)驗不同，可能會將多枚融合腫大淋巴結(jié)誤判為1枚可疑淋巴結(jié),，從而導致腋窩淋巴結(jié)清掃后發(fā)現(xiàn)2枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例增加,，這也會影響到我們回顧分析的結(jié)果。值得注意的是,，EORTC 10981-22023 AMAROS研究的入組條件為臨床體格檢查腋窩陰性的患者,，在腋窩前哨淋巴結(jié)陽性接受腋窩淋巴結(jié)清掃的患者中，32.8%的患者存在非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Z0011研究同樣入組的是臨床體格檢查腋窩陰性的患者,，其中,，27.3%的患者存在非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本回顧研究的結(jié)果提示,，對術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)1～2枚可疑淋巴結(jié)并穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者,，前哨淋巴結(jié)活檢可能也是準確的，其中,，超過65%的患者未發(fā)現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。然而,，由于本回顧研究分析的這些患者與AMAROS和Z0011研究入組的患者相比,，存在更高的非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和腫瘤負荷，因此需要更完備的放療和全身治療計劃加強局部控制,。但仍需要更大的隊列分析和前瞻臨床研究驗證臨床查體淋巴結(jié)陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)并通過穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者仍適合前哨淋巴結(jié)活檢,。同時，需要依據(jù)腫瘤大小,、組織學分級,、分子分型及脈管浸潤等相關因素建立預測腋窩淋巴結(jié)腫瘤負荷的列線圖，從而有效地預測前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況,，并指導腋窩淋巴結(jié)的進一步處理,。

為解決Z0011研究放療射野存在的爭議，Morrow等針對放療射野對患者局部控制的影響進行了前瞻驗證研究,，對比了全乳放療±腋窩放療不同治療組患者腋窩局部復發(fā)的情況,，發(fā)現(xiàn)對符合Z0011入組條件的患者，即使不進行腋窩影像學評估和常規(guī)淋巴結(jié)放療,，5年累積淋巴結(jié)復發(fā)率也僅為1%,，且與腋窩淋巴結(jié)放療組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.544）。因此,，對臨床查體腋窩陰性T1-2接受保乳手術(shù)確診1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行全乳放療和全身治療的患者,，避免腋窩淋巴結(jié)清掃是尤為重要的。

隨著放療設備和技術(shù)的不斷革新,，腋窩放療對局部控制的作用越來越顯著,，正在進行的有關前哨淋巴結(jié)活檢的研究涉及多項對比腋窩淋巴結(jié)清掃與腋窩放療的臨床研究。POSNOC研究（NCT 02401685）是在乳房切除發(fā)現(xiàn)1～2枚前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的患者中,，對比腋窩無處理,、腋窩淋巴結(jié)清掃或放療在局部控制方面的作用；A011202研究（NCT 01901094）是將新輔助化療后前哨淋巴結(jié)陽性的患者進行腋窩淋巴結(jié)清掃與腋窩放療對比,，明確兩組間乳腺癌復發(fā)率的差異,；NSABP-B51/RTOG-1304研究（NCT 01872975）是為明確新輔助化療腋窩淋巴結(jié)降期（cN1→pN0）的患者，局部放療是否能夠改善乳腺癌無復發(fā)間期。這些臨床研究的研究結(jié)果有望改變當前的臨床實踐,，所以非常值得期待,。

在內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢方面，內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢是進行內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)分期的微創(chuàng)技術(shù),，能夠指導個體化的內(nèi)乳區(qū)放療,。我們已經(jīng)開始通過內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃驗證內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢準確性的相關研究（NCT 03024463），初步結(jié)果顯示,，腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率為0%,，前哨淋巴結(jié)活檢轉(zhuǎn)移率為57.1%，其中非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為80%,。因此,，對確診內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢陽性的患者，仍會存在其他內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,，這部分患者是需要進行術(shù)后內(nèi)乳區(qū)放療的,。

綜上所述，對早期乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)活檢仍是有效的腋窩處理策略,，但是隨著多項臨床研究結(jié)果的公布,，在不久的將來可能會確定豁免前哨淋巴結(jié)活檢的指征，以及證實超微創(chuàng)腋窩前哨淋巴結(jié)活檢的準確性,，并且前哨淋巴結(jié)活檢可能擴展應用于影像學發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)并通過穿刺活檢確診轉(zhuǎn)移的患者中,。另外，內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢將會得到臨床推廣并提供有利的內(nèi)乳區(qū)放療證據(jù),。