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【摘要】根治性手術(shù)和 (新)輔助療法顯著廷長了結(jié)直腸癌患者的生存,。在根治的前提下,微創(chuàng)外科和功能保護(hù)的重要性得到提升:從結(jié)腸癌到直腸癌,腹腔鏡根治術(shù)的長期生存被證實(shí)不劣于開腹;全直腸系膜切除的經(jīng)肛新入路,不但避免了為取出標(biāo)本行腹部切口,還可能提升手術(shù)質(zhì)量;局部切除與“等待觀察”的策略雖有保留器官的吸引力,卻因臨床和影像對淋巴結(jié)和治療應(yīng)答的評估不盡人意而受掣肘。與此同時,長期確立的圍手術(shù)期方案受到全新挑戰(zhàn):輔助化療縮短為3個月減少不良事件,不影響生存;將部分或全部輔助療程移到術(shù)前可能改善應(yīng)答,以避開手術(shù)或放療,。筆者認(rèn)為,功能保留和生活質(zhì)量,與生存一樣,越來越成為不停演變的結(jié)直腸癌治療的終極目標(biāo),。 【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤;腹腔鏡手術(shù);腫瘤根治; 功能保留;遠(yuǎn)期生存;生活質(zhì)量 基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(3l601077) 【Abstract】Radical surgeries and(neo）therapies have significantly prolonged survival of patients with colorectal cancer. Microinvasive surgery and function preservation become more important with the prerequisite of RO resection. As for colorectal cancer. long term survival after laparoscopic curative surgery is proved non-inferior to its open counterpart. The new transanal approach of total mesorectal excision. while avoiding abdominal incision for extraction,may as well improve surgical quality. Local excision and the watch and wait'strategy, though attractive for organ-preservation, are undermined by suboptimal clinical and radiographic assessment of lymph node and treatment response, respectively. Meanwhile, fresh changes are challenging ng-established perioperative regiments. Shortening of adjuvant hemotherapy to 3 months reduces adverse events without compromising survival. Moving part of, or all, adjus to before surgery may improve response, thereby omitting protectory or radiotherapy. To summarize, function preservation and quality of life has, together with survival, increasingly become the ultimate aim of colorectal cancer treatment. a field of constant evolvement 【Key words】 Colorectal neoplasms; surgery: Radical resection; Function preservation; Long term survival; Quality of life Fund program: National Natural Scientifie Foundation of China(31601077) 結(jié)直腸癌的根治性手術(shù)和新輔助、輔助放化療大大改善了結(jié)直腸癌患者的治愈率和預(yù)后,。全直腸系膜切除(tatal mesorectal excision,TME)進(jìn)一步使直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降至5%,。如何在保證根治的前提下盡量保留功能,是現(xiàn)代結(jié)直腸癌外科的主題;在延長生存與保障生活質(zhì)量間取得平衡,也是腫瘤多學(xué)科治療不可偏廢的目標(biāo)。筆者擬梳理全球近年開展和發(fā)表的結(jié)直腸癌相關(guān)臨床研究,分析結(jié)直腸癌外科的研究熱點(diǎn)以及多學(xué)科治療的新發(fā)現(xiàn)和趨勢,。 一,、結(jié)直腸癌外科臨床研究熱點(diǎn) 筆者統(tǒng)計了2015年至今在 clinicaltrial.org臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上注冊的關(guān)于結(jié)直腸癌的臨床研究共808項(xiàng)。其中以外科為主要研究內(nèi)容的有53項(xiàng),見圖1,。我國注冊的結(jié)直腸癌外科研究12項(xiàng),包括腔鏡技術(shù)5項(xiàng),其他術(shù)式選擇,、熱灌注和術(shù)后康復(fù)各2項(xiàng),術(shù)中放療1項(xiàng),見表1。  1. 腹腔鏡直腸癌根治術(shù):臨床數(shù)據(jù)成熟,腫瘤學(xué)療效與開腹手術(shù)相當(dāng),。直腸癌腹腔鏡手術(shù)的臨床數(shù)據(jù)近幾年逐漸成熟,見表2,。稍早前英國的 CLASICO[1]研究與韓國的COREAN研究[2]分別報道了腹腔鏡及開腹手術(shù)具有類似的近期和遠(yuǎn)期終點(diǎn),但因樣本量小不足以證明腹腔鏡的非劣效性。2015年發(fā)表的 ALaCaRT研究[3]和ACOSOG Z6051研究[4]以手術(shù)根治率為終點(diǎn),同樣因?yàn)闃颖玖啃∥茨芡ㄟ^非劣效檢驗(yàn),。2015年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的COLORⅡ研究,納入了1044例直腸癌患者,顯示腔鏡根治術(shù)與開腹根治術(shù)的3年局部復(fù)發(fā)率均為5%,并通過了非劣效檢驗(yàn);腹腔鏡手術(shù)的無病生存和總生存也與開腹手術(shù)相當(dāng)[5],。根據(jù)這些結(jié)果,最新的美國NCCN和歐洲ESMO直腸癌指南于寫入了腹腔鏡TME手術(shù),但只推薦有豐富腔鏡 經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生在低風(fēng)險患者中施行。 有趣的是,美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)2017年會的摘要#3518報告了COREAN研究的5年和7年隨訪結(jié)果:腹腔鏡手術(shù)的無病生存,、總生存和局部復(fù)發(fā)等數(shù)據(jù)均優(yōu)于開腹手術(shù),但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義,。盡管未報道是否滿足非劣效檢驗(yàn), COREAN研究的長期隨訪數(shù)據(jù)支持腹腔鏡手術(shù)的腫瘤學(xué)效果。 2. 經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)( Tame):低位直腸癌新入路,手術(shù)質(zhì)量或優(yōu)于經(jīng)腹手術(shù),。近5年來, Tame作為中低位直腸癌的新入路受到結(jié)直腸外科醫(yī)生廣泛關(guān)注,并在世界各地開展,。2016年Penna等[6]總結(jié)了23個國家共720例 TaTME手術(shù)病例, 報道了2.7%的R1切除率和4.1%的直腸系膜不完整率。此結(jié)果已優(yōu)于COLORⅡ腹腔鏡組的數(shù)據(jù)(環(huán)周切緣陽性率9%,直腸系膜不完整率4.5%)[7],?？紤]到許多參與單位的外科醫(yī)生可能尚未度過學(xué)習(xí)曲線,這樣的初期數(shù)據(jù)應(yīng)該算是令人滿意。該研究還發(fā)現(xiàn),對于經(jīng)肛經(jīng)腹聯(lián)合切除的低位直腸癌,經(jīng)腹分離范圍越深,手術(shù)根治質(zhì)量越差;以距肛緣4cm為界,經(jīng)腹分離到此線以下,R1切除或直腸系膜明顯缺陷的風(fēng)險增高,是分離此線以上的近6倍1 另一項(xiàng)包括100例低位直腸癌病例的隨機(jī)對照試 驗(yàn),對比了完全腹腔鏡TME和經(jīng)肛經(jīng)腹聯(lián)合TME, 發(fā)現(xiàn)完全經(jīng)腹的環(huán)周切緣陽性率顯著高于經(jīng)肛經(jīng)腹聯(lián)合入路[8]。這些數(shù)據(jù)提示,對于低位直腸癌,經(jīng)肛入路可能比經(jīng)腹更容易達(dá)到正確的手術(shù)平面,。我們中心的經(jīng)驗(yàn)也顯示, TaTME優(yōu)勢在于經(jīng)肛門自上而下分離直腸系膜,低位直腸癌的手術(shù)層更清晰,更容易保證遠(yuǎn)切緣和環(huán)周切緣,。適用于腹膜反折下、距肛緣6cm以內(nèi)的直腸癌,尤其適用于肥胖和骨盆相對狹窄的男性患者,。由于腹腔鏡更容易完成腹膜反折以上的操作,筆者認(rèn)為不必刻意強(qiáng)調(diào)完全經(jīng)肛門切除,腹腔鏡輔助更容易清掃腸系膜下動脈根部淋巴結(jié),。 由于遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)缺乏,對比IATME和腹腔鏡TME的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中,包括 COLORⅢ研究[9]。我們中心也牽頭多家中心開展了經(jīng)肛經(jīng)腹聯(lián)合TME對比單純腹腔鏡TME的臨床研究,正處于招募階段,。此外,也有人認(rèn)為,經(jīng)肛TME較長時間的擴(kuò)張肛門可能引起術(shù)后控便功能障礙,也有待未來的功能研究明確,。 3. 局部切除:腫瘤學(xué)終點(diǎn)受影響,術(shù)前影像欠準(zhǔn)確,應(yīng)嚴(yán)格把握指征。近年來,經(jīng)肛局部切除作為早期直腸癌的切除手段被廣泛研究和報道,。手術(shù)要求全層切除直腸壁,切除邊界3mm以上,須病理確定環(huán)周和基底切緣陰性,。其顯著的優(yōu)勢在于可避免根治術(shù)帶來的創(chuàng)傷,尤其適用于不能或不愿接受根治術(shù)的患者。不足之處是無法病理評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,導(dǎo)致高于根治術(shù)的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,。對比早期T1直腸癌局部切除與根治術(shù)的隨機(jī)對照研究尚未發(fā)表;目前最大樣本量的研究來自對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2124例未接受放化療的T1~2 直腸癌的回顧性分析,與其他回顧性研究相似,局部切除術(shù)后30d并發(fā)癥發(fā)生率更低(5.6%比14.6%, P<>但5年局部復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率更高,見表3[10] ,。 由于局部切除無法評估區(qū)域淋巴結(jié),預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素已被廣泛研究目前較為公認(rèn)的危險因素包括T2或深部浸潤的T1、淋巴脈管浸潤以及分化較差[11~12] NCCN和ESMO的最新指南均推薦,術(shù)前評估存在以上危險因素者,不建議局部切除;局部切除術(shù)后,病理存在危險因素或切像陽性的,應(yīng)追加根治術(shù)(首選)或化療(效果不明確)[13],。 因此,術(shù)前準(zhǔn)確的影像分期至關(guān)重要,。直腸腔內(nèi)超聲和盆腔增強(qiáng)磁共振均可提供準(zhǔn)確的T分期,但對N分期的準(zhǔn)確率欠佳。以淋巴結(jié)>10mm為陽性 的判據(jù)已被證實(shí)是不準(zhǔn)確的;異質(zhì)性信號和不規(guī)則邊緣的意義更大,。 對于不愿或不能進(jìn)行根治術(shù)的T2~3患者,新輔助治療應(yīng)答后局部切除也是一個選擇,。隨機(jī)對照試驗(yàn) GRECCAR2研究納入的是術(shù)前臨床分期為 T2~3Na0-1且新輔助放化療后瘢痕<>的低位直腸 癌息者,隨機(jī)接受局部切除術(shù)或TME手術(shù),局部切 除后病理分期為T2-3或R1切除的病例追加TME手術(shù);主要終點(diǎn)是死亡、復(fù)發(fā)和并發(fā)癥等;其結(jié)果發(fā)表于2017年,兩組間的主要終點(diǎn)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[14],。這可能是因局部切除組的追加手術(shù)比例太高所致,74例局部切除組有26例追加了TME手術(shù),。筆者認(rèn)為,為降低追加手術(shù)的比例,今后的研究應(yīng)局限于T1~2N0的腫瘤,或新輔助后采用比2cm更嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)。 4.“等待觀察”策略:腫瘤學(xué)終點(diǎn)明顯受影響, 目前僅局限于臨床研究,?！暗却^察”( watch and wait)的概念于2004年由Habr-Gama等[15]首先提出,認(rèn)為低位直腸癌在新輔助放化療后獲得臨床完全緩解(cCR)者,可密切隨訪不進(jìn)行手術(shù);即使隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),多數(shù)患者仍能追加挽救性的根治術(shù)。最初報道的5年無病生存率為92%,但這項(xiàng)研究排除了新輔助后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者[5],。其他研究未能重復(fù) 出如此滿意的數(shù)據(jù),局部復(fù)發(fā)率在30%左右[16],。事實(shí)上,2014年Habr-Gama等m報道的5年無病生存率是68%,局部復(fù)發(fā)后挽救手術(shù)的成功率是78% (22/28)?？紤]到這些早期患者本可由根治術(shù)獲得極好的預(yù)后,局部失敗風(fēng)險高達(dá)30%的“等待觀察”暫不適宜在臨床常規(guī)開展,而應(yīng)局限于臨床研究探索,。 筆者認(rèn)為,以下3個方向的研究可能有利于“等待觀察”策略的安全推廣:(1)充分知情、嚴(yán)格篩選和密切隨訪,。腫瘤未侵犯肛管的患者,即使不愿接受或不能耐受根治術(shù),也可考慮局部切除,至少可以評估全層腸壁有無癌殘留,。侵犯肛管的,即使保括約肌意愿強(qiáng)烈,也應(yīng)充分告知局部腫瘤控制失 敗率比根治術(shù)更高。新輔助前臨床分期T4,、N+或環(huán)周切緣受累都是復(fù)發(fā)危險因素,不建議采用“等待觀察”策略,。此外,由于相對較高的復(fù)發(fā)率,每3個月或更頻繁的直腸指檢和磁共振似乎是合適的,。(2)提高新輔助的病理完全緩解( pathological complete response,pCR)率。包括使用較高的放療劑量以及更強(qiáng)或更久的化療方案[18],。把輔助化療提前到術(shù)前的完全新輔助治療( total neoadjuvant therapy,TNT)也是一種選擇(見下文)。延長新輔助 和手術(shù)的間隔時間表面上可以提高pCR率,但對遠(yuǎn)期生存并沒有改善[19],。(3)提高療效評估的準(zhǔn)確率,。臨床完全緩解( clinical complete response,cCR)的評估方法尚不準(zhǔn)確,最近發(fā)表的研究中cCR預(yù)測 pCR的假陽性率為27%-33%[18,20]。新的影像評估方法,包括磁共振彌散加權(quán)成像和功能性動態(tài)增強(qiáng)成像,可能會提高cCR的準(zhǔn)確性[21],。局部切除提供了全層腸壁的病理,但不能評估淋巴結(jié),而且術(shù)后可出現(xiàn)創(chuàng)面不愈合或疼痛,并影響括約肌功能,。 二、結(jié)直腸癌多學(xué)科治療臨床研究熱點(diǎn) 1.IDEA研究:結(jié)腸癌輔助化療3個月不劣于6個月,。對于結(jié)直腸癌輔助化療,今年ASCO年會報告了IDEA研究的結(jié)果,。IDEA研究是12個國家協(xié)作的隨機(jī)臨床試驗(yàn),輔助化療為 FOLFOX或CAPOX的12834例Ⅲ期結(jié)腸癌,隨機(jī)分配到3個月或6個月療程,主要結(jié)局是無復(fù)發(fā)生存,非劣效 界值設(shè)為1.12。由于化療不良反應(yīng)隨著療程進(jìn)展積累,6月組完成預(yù)定療程的比例(65%~71%)明顯低于3月組(86%-90%),。嚴(yán)重的不良反應(yīng),尤其是持續(xù)影響生活質(zhì)量的神經(jīng)毒性反應(yīng),在6月組中也明顯多于3月組(16%比9%,P<>,。 對于主要終點(diǎn)無復(fù)發(fā)生存,3月組與6月組的生存曲線類似,風(fēng)險比為1.07(95%Cl:100-1.15), 因上限稍高于1.12未通過非劣效檢驗(yàn)。預(yù)先設(shè)定的分期亞組分析顯示,T1sN1的低危Ⅲ期患者中, 3月組不劣于6月組;而T或N2的高危Ⅲ期患者, 3月組顯著劣于6月組,。研究者因此建議,低危 Ⅲ期結(jié)腸癌可縮短輔助化療至3個月,。盡管研究者嚴(yán)格遵循非劣效性檢驗(yàn)的結(jié)論,1.07的復(fù)發(fā)風(fēng)險比在臨床上幾乎意味著兩者等效;考慮到短程化療明顯減少的不良反應(yīng),可以預(yù)見,結(jié)腸癌的輔助化療療程將顯著縮短。 2. 雙藥方案加入直腸癌新輔助可帶來獲益:目前主流的直腸癌新輔助治療方案是5-氟尿密啶(5FU) 增敏的放療,。2015年發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對比了術(shù)前5-FU增敏放療后加或不加2,、4或6程FOLFOX,研究對象是259例Ⅱ~Ⅲ期直腸癌患者; 結(jié)果發(fā)現(xiàn),單純5-FU增敏放療后18%的直腸癌達(dá)到pCR,而追加2、4和6程FOLFOX后的pCR率逐漸升高,分別25%,、30%和38%(P=0.0036),提示奧沙利鉑加入直腸癌新輔助治療可帶來獲益[18],。 由本中心牽頭的 FOWARC研究進(jìn)一步探討了奧沙利鉑加入新輔助治療后放療本身的必要性 495例Ⅱ~Ⅲ期直腸癌患者隨機(jī)分為3組,術(shù)前分別接受5-FU加放療、 FOLFOX加放療以及單純 FOLFOX化療;3組的pCR率分別為14.0%,、27.5% 和6.6%,降期率(術(shù)后病理0或I期的比例)分別為37.1%,、56.4%和35.5%,吻合口瘺發(fā)生率分別為 19.8%、18.1%和79%;見表4[22],。提示:(1) FOLFOX 加放療可達(dá)到最佳的治療結(jié)果;(2)單純 FOLFOX化療雖然pCR率低于5-U加放療,但可達(dá)到相似的降期效果,而且圍手術(shù)期并發(fā)癥更少,。上述兩個試驗(yàn)的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)仍在隨訪中。 長期以來,直腸癌輔助化療存在患者依從性低和總生存未能獲益兩個問題[23~25],。作為加強(qiáng)新輔助這一思路的延伸,TNT近年獲得廣泛關(guān)注,。ASCO 2017年會的摘要#3519報告了迄今最大例數(shù)TNT (628例)的真實(shí)世界回顧性研究,308例患者先接受雙藥化療,再接受常規(guī)新輔助放化療(TNT組); 其他320例接受常規(guī)新輔助放化療和輔助化療;新輔助治療后根據(jù)腫瘤應(yīng)答決定是否手術(shù)。主要發(fā)現(xiàn)包括:(1)TNT組患者順應(yīng)性更好,化療的完成率更高(5-FU完成率94.4%比75.2%;奧沙利鉑完成率78.3%比41.6%),；(2)TNT組總體完全緩解率(pCR+ cCR)更高(36%比20.6%);(3)TNT組因?yàn)?/span>cCR避免手術(shù)的比例更高(21.8%比5.9%),而且1年后復(fù)查保持cCR的比例更高(92%比79%),。盡管沒有生存獲益的證據(jù),TNT對提高化療完成率和保留器官功能的作用不可小視。目前多項(xiàng)相關(guān)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,未來幾年內(nèi)有望確定TNT在直腸癌多學(xué)科治療中的地位,。 小結(jié) 結(jié)直腸癌的臨床研究已經(jīng)發(fā)展為腫瘤根治與功能保護(hù)兼顧,生存時間與生活質(zhì)量并重,。外科方面,手術(shù)技術(shù),、入路和指征向微創(chuàng)化、精細(xì)化及個體化發(fā)展:腹腔鏡根治術(shù)的指征終于從結(jié)腸癌拓展到直腸癌;新的 TaTME入路能達(dá)到較好的手術(shù)質(zhì)量, 遠(yuǎn)期的生存和功能有待隨訪;局部切除和“等待觀察”避免了根治術(shù)及其并發(fā)癥,但影響腫瘤學(xué)效果, 必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證,。多學(xué)科研究方面,多年來沿用的新輔助和輔助方案均有革新的趨勢:結(jié)腸癌輔助化療以往6個月的療程可考慮縮短為3個月,在不影響治療效果的同時,減少不良反應(yīng)以改善生活質(zhì)量;直腸癌新輔助放化療采用雙藥方案可能提高 pCR率,甚至有取代輔助化療的可能性,。相信隨著對結(jié)直腸癌研究的不斷深入,新的器械、技術(shù)和放化療方案的不斷發(fā)展,結(jié)直腸癌患者的療效,、功能和生活質(zhì)量會越來越好,。 參考文獻(xiàn) 【1】Jayne DG, Thorpe HC, Copeland J, et al. five-year follow-up of the Melical Research Council CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for color cancer[J]. 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