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前言 本指南主要針對(duì)的是在US上市的控釋片開發(fā)流程,，指南中的部分檢測(cè)項(xiàng)和部分開發(fā)流程可根據(jù)實(shí)際項(xiàng)目情況進(jìn)行選擇性操作,；開發(fā)流程或步也可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。部分地區(qū)可根據(jù)本指南進(jìn)行適當(dāng)修正,。 本指南主要分為處方前研究,、處方研究、工藝研究,、原料藥采購(gòu),、溶出、建立IVIVC,、中試研究,、關(guān)鍵批研究、BE研究,、遞交預(yù)審計(jì),、ANDA申報(bào)、驗(yàn)證批研究,、商業(yè)批次預(yù)驗(yàn)證(因發(fā)生較大變化),。 處方前研究 文獻(xiàn)檢索 藥典：USP，BP,，EP,，PDR，Martindale(馬丁代爾大藥典),，Merck,，F(xiàn)lorery，Vidal FDA：FDA批準(zhǔn)的一些關(guān)于該藥品的免費(fèi)批準(zhǔn)信息 數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站：從文章文獻(xiàn)中提取的一些關(guān)于檢測(cè)方法,，溶出,，合成工藝路線,，有關(guān)物質(zhì)，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)信息等,； FDA CDER：公布的溶出方法 專利：FDA orangebook 原料藥來(lái)源及評(píng)估 來(lái)源：國(guó)際供應(yīng)商如US,，Eur，亞洲等,，審核供應(yīng)商的產(chǎn)品目錄,；對(duì)于潛在供應(yīng)商，向其索取樣品,，COA和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。 評(píng)估：至少對(duì)兩個(gè)潛在供應(yīng)商的產(chǎn)品進(jìn)行全面評(píng)估，包括DMF的有效性,，是否符合USP標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)譜分析及穩(wěn)定性分析,，潛在多晶型/溶劑化晶型,，物理性質(zhì)的許諾，未侵犯專利的申明,。 檢測(cè)：R&D分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行以下檢測(cè)：一,，藥典各檢測(cè)項(xiàng)(如藥典有收載)；二,，藥典論壇(如果有),；三，內(nèi)控方法(建立在生產(chǎn)商基礎(chǔ)之上),；四,，供應(yīng)商提供的檢測(cè)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 處方研究 參比制劑 采購(gòu)至少三個(gè)不同批次的參比制劑進(jìn)行研究,，若參比制劑有多個(gè)包裝規(guī)格,，則最大包裝規(guī)格和最小包裝規(guī)格均應(yīng)采購(gòu)。參比制劑到貨后,，進(jìn)行以下研究： 原料藥研究 原料藥供應(yīng)商確認(rèn)后,，對(duì)采購(gòu)到的原料藥進(jìn)行物理檢測(cè)和化學(xué)檢測(cè)，主要如下： 輔料 對(duì)于控釋片來(lái)說(shuō),，可選擇控制釋放的輔料和不控制釋放的輔料作為模型預(yù)測(cè)的工具,。同時(shí)需通過(guò)相容性研究評(píng)估輔料在處方中使用的可行性。 溶出參數(shù)也需確定,，如取樣點(diǎn)對(duì)應(yīng)的理論溶出量,。在處方研究過(guò)程中，可通過(guò)檢測(cè)多條溶出曲線,，作為優(yōu)化處方對(duì)依據(jù),，最終確定處方和工藝。 包材 整個(gè)包材系統(tǒng)包括： 包材成分(如HDPE、PVC等) 生產(chǎn)商和供應(yīng)商(不一定相同) 襯墊和密封蓋制造商 棉花和干燥劑(規(guī)格,、數(shù)量等) 所有組分生產(chǎn)商對(duì)DMF文號(hào) 規(guī)定的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)證書,，查看DMF文檔 工藝研究 工藝評(píng)估 如濕法制粒、干法制粒,、直混工藝等：
顆粒物理參數(shù)的檢測(cè)： 流動(dòng)性,、密度(堆密度&振實(shí)密度)、粒徑分布PSD,、可壓性評(píng)估(Carr指數(shù))
壓片物理參數(shù)： 片重,、硬度、片厚,、脆碎度,、崩解時(shí)限、溶出 分析評(píng)估 片劑/膠囊劑的分析檢測(cè)：1. 溶出,，參考USP介質(zhì)和原研藥使用到的介質(zhì)進(jìn)行多條溶出介質(zhì)檢測(cè),；2.參考USP檢測(cè)含量均勻度或單位劑量均勻度 溶出驗(yàn)證：溶出方法的驗(yàn)證，具有去分力溶出方法的所有參數(shù)(如介質(zhì),、體積,、pH、轉(zhuǎn)速等),，應(yīng)在工藝參數(shù)優(yōu)化和工藝驗(yàn)證之前完成,。另外，建立好的溶出方法的參數(shù)可通過(guò)適當(dāng)調(diào)整以建立水平A或水平B的IVIVC,。 其它：其它的分析如含量等也應(yīng)在工藝驗(yàn)證之前完成,。 工藝優(yōu)化 制粒工藝優(yōu)化：
干燥、混合,、壓片：
放大批與注冊(cè)批 大部分產(chǎn)品由實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至工廠生產(chǎn)會(huì)有放大效應(yīng)(副作用),，因此，需斤中試放大研究,。中試放大批完成后應(yīng)有放大批報(bào)告,，這也是藥物研發(fā)的一部分內(nèi)容。 注冊(cè)批應(yīng)在與商業(yè)化批次所用設(shè)備相同原理的設(shè)備上完成,，處方,、生產(chǎn)過(guò)程及控制參數(shù)均應(yīng)由操作員工和QA審核,。同時(shí)附上簽名。 BE研究 采用注冊(cè)批樣品進(jìn)行餐前餐后的人體試驗(yàn),，具體可參見(jiàn)FDA發(fā)布的產(chǎn)品BE研究方案,。若產(chǎn)品有多個(gè)規(guī)格，一般選取最大規(guī)格進(jìn)行BE研究即可,，其余規(guī)格若符合豁免要求,，可進(jìn)行BE豁免(參見(jiàn)案例分析EMA與FDA在豁免規(guī)格上的要求差異：處方組成)。 申報(bào)資料遞交 審核所有支持研發(fā)報(bào)告的數(shù)據(jù),，并審核工廠與實(shí)驗(yàn)室中涉及本產(chǎn)品的所有文檔資料,。回顧SOP系統(tǒng),、cGMP,，并根據(jù)需要進(jìn)行更新。完成工藝驗(yàn)證批(process validation protocol)的方案并簽名,。如果可能,，建立IVIVC，最好是水平A,。 若內(nèi)部完成全面的審核，則可提交ANDA申報(bào)資料,。 工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證批應(yīng)是連續(xù)三批的市售批,，并有相應(yīng)的方案。完成后,，完成一份關(guān)于工藝驗(yàn)證的研究報(bào)告,，并指出與注冊(cè)批相同的地方和不同的地方，如使用到的設(shè)備,。 原文來(lái)源： |
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來(lái)自： 好好保存學(xué)習(xí) > 《緩控釋制劑研發(fā)》
