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說明：綠色字體代表仿制藥從研發(fā)到批準(zhǔn)的工作階段（用DP表示）,，藍(lán)色字體代表原料部分（用DS表示）,。 DP：確定項(xiàng)目 市場(chǎng)調(diào)研 專利分析: 物質(zhì)專利、合成專利,、晶型專利,、制劑工藝專利等 本公司對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品生產(chǎn)和技術(shù)能力評(píng)估
DS：原料藥工藝研發(fā) 原料藥工藝研發(fā)
DP：制劑產(chǎn)品研發(fā)（D0– D90 即釋型片劑或膠囊） 原研制劑產(chǎn)品(RLD)分析（確定制劑產(chǎn)品的質(zhì)量目標(biāo)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性） 確定原料藥(API)關(guān)鍵質(zhì)量屬性,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 建立原料藥的檢測(cè)方法(用選定的API) 原料藥檢測(cè)方法驗(yàn)證和申報(bào)方法建立（cGMP條件下用選定的API進(jìn)行） 選擇輔料級(jí)別(確定輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性） 建立輔料的檢測(cè)方法 輔料的檢測(cè)方法驗(yàn)證和申報(bào)方法建立（cGMP條件下用選定的輔料進(jìn)行） 原料藥和輔料相容性研究 研發(fā)制劑產(chǎn)品小試批生產(chǎn)（QbD：原料藥及輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響研究,。至少有一到兩批制劑產(chǎn)品小試批是用選定的API生產(chǎn)） 研發(fā)制劑產(chǎn)品小試批的檢測(cè)（特別是溶出曲線，雜質(zhì)） 加速溫度條件下制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性 最后達(dá)到研發(fā)制劑產(chǎn)品和原研制劑產(chǎn)品特性一致 建立制劑產(chǎn)品的檢測(cè)方法
DS：不晚于D60 應(yīng)提供致少1批GMP 批原料藥（附COA） 應(yīng)提供特有相關(guān)雜質(zhì)標(biāo)樣（附COA） 應(yīng)提供原料藥檢測(cè)方法 應(yīng)提供原料藥檢測(cè)方法驗(yàn)證報(bào)告（stability indicating） ：重點(diǎn)是雜質(zhì)和含量方法 GMP 批原料藥穩(wěn)定性研究已開始 準(zhǔn)備DMF申報(bào)資料（module-1,2, 3） 準(zhǔn)備原料藥產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告: 7.1 盡量按QbD模式 7.2滿足3.2.S.2.6Manufacturing Process Development的要求
DP:制劑產(chǎn)品放大批,，生產(chǎn)參數(shù)優(yōu)化批及申報(bào)批（BE批）生產(chǎn)（D90-180） 原料藥的檢測(cè)及QA放行（至少3批原料藥,，可以2大生產(chǎn)批1中試批） 輔料的檢測(cè)及QA放行 生產(chǎn)設(shè)備鏈的清潔驗(yàn)證（清潔驗(yàn)證方案,，分析方法開發(fā)和驗(yàn)證） 制定MBR，安排GMP車間生產(chǎn)放大批 制劑產(chǎn)品放大批樣品檢測(cè)（如放大批成功,，不需更改制劑產(chǎn)品配方,，則進(jìn)行下一步工作，否則回到小試） 制劑產(chǎn)品的檢測(cè)方法驗(yàn)證和申報(bào)方法建立（在cGMP條件下用最終配方制劑產(chǎn)品） 生產(chǎn)參數(shù)優(yōu)化批和申報(bào)批（希望用不同批API） 生產(chǎn)參數(shù)優(yōu)化批及申報(bào)批樣品檢測(cè) 申報(bào)批檢測(cè)及QA放行 申報(bào)批和原研藥對(duì)比檢測(cè),，及報(bào)告 審查和批準(zhǔn)生物等效性實(shí)驗(yàn)方案 準(zhǔn)備和批準(zhǔn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案
DS：不晚于D150 生產(chǎn)BE批前,，GMP 批原料藥應(yīng)有3個(gè)月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 能提供3批GMP原料藥（可以2大批1小批） 已經(jīng)能回答下例問題： 生產(chǎn)過程是否能保證晶型一致 晶型在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中是否不變 生產(chǎn)過程是否能保證顆粒度一致 是否符合USP、CP,、 EP,、BP、JP等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 相關(guān)有機(jī)雜質(zhì)是否符合法規(guī)要求 相關(guān)無機(jī)雜質(zhì)是否符合法規(guī)要求 殘留溶劑是否符合法規(guī)要求 生產(chǎn)過程是否能保證手性分子一致
DP：生物等效性（BE）實(shí)驗(yàn)及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（D180- D360） 生物等效性實(shí)驗(yàn)BE（通常3個(gè)月可見報(bào)告） 穩(wěn)定性樣品檢測(cè)（6個(gè)月加速穩(wěn)定性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性） 準(zhǔn)備和審查產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告 準(zhǔn)備和審查QOS, module-2 準(zhǔn)備和審查CMC, module-3 準(zhǔn)備和審查module-1 準(zhǔn)備和審查module-5 準(zhǔn)備和審查label (insert and package)
DS：不晚于D300 完成GMP 批原料藥6個(gè)月加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（可以2大批1小批） 完成原料藥產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告 完成DMF申報(bào)資料 完成原料藥生產(chǎn)基地在FDA注冊(cè),，并付費(fèi)（以后每個(gè)財(cái)年均需要付費(fèi)）
完成eCTD的DMF申報(bào),，并付費(fèi)（一次性費(fèi)用）。
DP：ANDA申報(bào)（D360 – D390） 由第三方咨詢公司申報(bào)（大約7000美元）
DS：從D300開始 回答FDA administrative reviewdeficiency 回答FDA CMC completeness assessmentreview deficiency DMF to be listed in FDA web “available for reference”
DP：回答FDA缺陷信（D390 – D720） ANDA申報(bào)后6個(gè)月
DS：D390-D720 回答FDAscientific review deficiency letters
DP：FDA現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)準(zhǔn)備
DS：FDA現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)準(zhǔn)備
DP:ANDA被批準(zhǔn) SOPs （Field Alert Report, 藥品召回,，ADE報(bào)告等） 產(chǎn)品銷售
DS:Receive DMFsufficiency letter
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