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一,、現(xiàn)行法規(guī),、注冊(cè)管理辦法闡述

（一）新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：

1,、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則,，即參比制劑的選擇問題。

2,、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查,。

3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料,，使申報(bào)規(guī)范,，統(tǒng)一。

4,、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究,，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5,、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證,，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6,、提出了晶型的要求,，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同,。

（二）分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則,，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn),，強(qiáng)調(diào)本地化,，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”,。方法為對(duì)比研究。

1,、安全性“同”

對(duì)于安全性,，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì),，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑,、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制,。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比,，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比,。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素試驗(yàn),、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究,。

2,、有效性“同”

對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑）,，溶出曲線是主要的控制指標(biāo),；對(duì)于口服溶液劑，防腐劑,、矯味劑,、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要,，控制點(diǎn)為口感,、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象,；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑）,，粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo),。

研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比,；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比,。

3,、晶型

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同,，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同,。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少,；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度,；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

但是,，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn),，溶解度方面可通過溶出曲線對(duì)比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來說明,。

（三）調(diào)整后的化學(xué)藥品注冊(cè)分類類別

對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類類別進(jìn)行調(diào)整,，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類共分為5個(gè)類別，具體如下：
1類：境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥,。指含有新的結(jié)構(gòu)明確的,、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品,。
2類：境內(nèi)外均未上市的改良型新藥,。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu),、劑型,、處方工藝、給藥途徑,、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化,，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。
3類：境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品,。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致,。
　　原研藥品指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性,、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品,。
4類：境內(nèi)申請(qǐng)人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品。該類藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致,。
5類：境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市,。?

化學(xué)藥品新注冊(cè)分類、說明及包含的情形

注：1.“已知活性成份”指“已上市藥品的活性成份”,。
2.注冊(cè)分類2.3中不包括“含有未知活性成份的新復(fù)方制劑”,。??

化學(xué)藥品新藥監(jiān)測(cè)期期限表

二、藥品研發(fā)項(xiàng)目基本流程

三,、處方工藝研究指導(dǎo)原則

（一）原料藥工藝研究

1.化學(xué)原料藥小試

化學(xué)原料藥小試目的依據(jù)目標(biāo)化合物,，完成制備工藝路線的選擇和工藝優(yōu)化，明確關(guān)鍵步驟和工藝參數(shù),，明確起始物料,，中間體和成品的控制方法，確定一條符合原料藥注冊(cè)法規(guī)要求,，成本低廉,，利于生產(chǎn)，原材料易得和環(huán)境友好的最佳制備工藝路線,，為后續(xù)的中式研究奠定基礎(chǔ),。

A、制備工藝路線的選擇

（1）知識(shí)產(chǎn)權(quán)

（2）制備工藝路線的長(zhǎng)短

（3）起始原料和試劑的要求：起始原料的選擇：起始原料的選擇應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定,，可控,，應(yīng)有來源，標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告,，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),；

試劑和溶劑：一般應(yīng)選擇毒性低的試劑,，避免使用一類溶劑，控制二類溶劑,，盡量不是有尚無足夠毒性資料的試劑,；

（4）其它  原料藥是在已上述原料藥基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用,，同樣也需提供精制工藝選擇依據(jù),，并同時(shí)提供詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料，精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料,，精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù),。

B,、工藝優(yōu)化（關(guān)鍵步驟和工藝參數(shù)的確定）

重點(diǎn)考慮以下幾方面

（1）關(guān)鍵步驟,；

（2）工藝參數(shù)及其范圍，設(shè)計(jì)空間和關(guān)鍵工藝參數(shù),；

（3）工藝優(yōu)化（反應(yīng)條件,，試劑種類的替代，可操作性,，溶劑催化劑的回收套用等,。

（4）雜志譜分析：起始物料，中間體和成品的雜質(zhì)譜分析重點(diǎn)考慮以下幾方面：

雜志普分析（有機(jī)雜質(zhì),，無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑）

有機(jī)雜質(zhì)：①反應(yīng)物料及其帶入的雜質(zhì),；②副產(chǎn)物；③中間體,；④降解產(chǎn)物,；⑤其他有機(jī)試劑，配位體以及催化劑等,。

無機(jī)雜質(zhì)：①無機(jī)反應(yīng)試劑,，配位體以及催化劑等；②重金屬,；③其他殘留的金屬,；④無機(jī)鹽；⑤助濾劑,；⑥活性炭等,。

殘留溶劑：原料藥制備工藝主要來源三種（反應(yīng)溶劑或合成原料，反應(yīng)副產(chǎn)物,，合成起始原料中引入,。

雜質(zhì)的鑒定

在上述雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，可以較為充分地了解成品中雜質(zhì)的來源情況,，對(duì)于超過ICH相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定的鑒定限度的雜質(zhì)需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,，如為基因毒性雜質(zhì)或潛在基因毒性雜質(zhì)均需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,。

C、起始物料,、中間體和成品的研究及質(zhì)量控制

起始原料的研究與控制重點(diǎn)考察：①對(duì)名稱,，化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)要有清楚的描述,；②提供證明其含量的數(shù)據(jù),，對(duì)所含雜質(zhì)情況(包含有毒溶劑)進(jìn)行定量或定性的描述；③如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng),，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別要求,；④對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究,，以利于對(duì)工藝和種產(chǎn)品的質(zhì)量控制,。

中間體的研究與質(zhì)量控制重點(diǎn)考察：①關(guān)鍵中間體；②一般中間體,；③中間體的再精制,。

成品的研究與質(zhì)量控制：一般研究項(xiàng)目包括性狀，鑒別,，檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面,。

性狀： ①外觀，色澤,，臭,，味，結(jié)晶性,，引濕性等,；②溶解度；③熔點(diǎn)或熔距,；④旋光度或比旋度,；⑤吸收系數(shù)；⑥其他(相對(duì)密度,，凝點(diǎn),，流程等)。

鑒別：1.化學(xué)法,；2.色譜法,；3.光譜法。

檢查：1.一般雜質(zhì),；2.有關(guān)物質(zhì),；3.殘留溶劑；4.晶型,；5.粒度,；6.溶液的澄清度與顏色,，溶液的酸堿度；7.干燥失重與水分,；8.異構(gòu)體,；9.其他根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝與儲(chǔ)存過程中發(fā)生的變化,，有針對(duì)性滴設(shè)置檢查研究項(xiàng)目,。抗生素類藥物或注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝）,。必要時(shí)檢查異常毒性,，細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源，降壓物質(zhì),，無菌等,。

D、對(duì)照品的準(zhǔn)備和結(jié)構(gòu)確證

小試階段對(duì)照品的準(zhǔn)備和結(jié)構(gòu)確證主要為成品,，雜質(zhì)（含基因毒性雜質(zhì)）對(duì)照品的準(zhǔn)備和結(jié)構(gòu)確證,。

2.化學(xué)原料藥中試

在小試研究的基礎(chǔ)上，對(duì)擬申報(bào)原料藥放大到適合批量進(jìn)行試制,，對(duì)工藝參數(shù)建立操作范圍，確定工藝的耐用性及過程控制點(diǎn),，考察放大到適合的批量條件下生產(chǎn)的原料藥能否達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，可進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，為最終確定制備工藝路線,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，有效期，包裝和儲(chǔ)藏條件提供依據(jù)和數(shù)據(jù),，為下一步工藝驗(yàn)證奠定基礎(chǔ),。

研究?jī)?nèi)容：

1.  工藝參數(shù)范圍，工藝耐用性及過程控制點(diǎn)的確定,；

2. 制訂或修訂起始物料,，中間體和成品的分析方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),；

3.提出制備工藝路線的流程和各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程,；

4. 根據(jù)原材料，動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算,；

5. 提出三廢的要求

中試研究與穩(wěn)定性研究：

１. 樣品的批次與規(guī)模,；

２.試驗(yàn)方法：Ａ．影響因素試驗(yàn)一般包括高溫，高濕,，光照試驗(yàn),；Ｂ．加速試驗(yàn),；Ｃ.長(zhǎng)期試驗(yàn)

３.考察項(xiàng)目：一般非為物理，化學(xué),，生物學(xué)和微生物等幾個(gè)方面未定研究中如樣品發(fā)生了顯著變化,，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。原料藥的顯著變化包括：1.性狀,；2.含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,；3.有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物，異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,；4.結(jié)晶水發(fā)生變化,。

（二）制劑處方工藝研究

1、處方前研究

（1）相關(guān)文獻(xiàn)資料的查閱
①相關(guān)科學(xué)書籍,、期刊雜志、論文專著,、專利等,；
②原研制劑相關(guān)信息如說明書,，評(píng)審報(bào)告等,；
③原料藥供應(yīng)商技術(shù)文檔（DMF）
④原研制劑、原輔料采購,。

（2）原研制劑處方解析
①給藥途徑及吸收方式,、外觀性狀、規(guī)格,、用法用量,、輔料成分、包裝貯存條件,、藥動(dòng)學(xué)信息,、處方組成（倒序工程分析）
②根據(jù)解析結(jié)果，建立目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況,，提出仿制品開發(fā)目標(biāo),，建立制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

（3）原料理化性質(zhì)研究
①化合物結(jié)構(gòu)及命名,、立體異構(gòu)體,、手性等；
②溶解性,、解離常數(shù),、引濕性、熔點(diǎn),、油水分配系數(shù),、旋光度,、粒度分布、晶型,、pH值,、BCS分類等
③原料藥穩(wěn)定性研究：文獻(xiàn)信息、強(qiáng)降解試驗(yàn),。

（4）輔料種類及用量選擇
①參照原研制劑處方信息和國內(nèi)輔料合法供應(yīng)情況,，初步確定輔料種類并進(jìn)行原輔料相容性考察，根據(jù)考察結(jié)果最終確定輔料種類,；
②基于倒序工程分析,，初步設(shè)計(jì)一個(gè)預(yù)處方，確定輔料常規(guī)用量,，在處方最終確定后,，確定最終處方中的輔料比例，應(yīng)不大于IIG限度,。

2,、處方工藝研究

（1）處方工藝開發(fā)

①基于原研制劑的藥動(dòng)學(xué)信息、考慮原料藥的理化性質(zhì)及穩(wěn)定性因素,，有關(guān)文獻(xiàn)資料的報(bào)道及劑型特點(diǎn),，選擇溶出試驗(yàn)條件及裝置。建立具有區(qū)分力的溶出條件,，用于指導(dǎo)處方工藝開發(fā),。內(nèi)容包括：介質(zhì)體積、轉(zhuǎn)速,、表面活性劑的篩選，建立具有區(qū)分力的溶出方法,。

②根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況，評(píng)估處方變量對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響,，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)處方變量進(jìn)行進(jìn)一步的研究?？刹捎肈OE設(shè)計(jì)進(jìn)行處方開發(fā)，以制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性為評(píng)價(jià)指標(biāo),。以固體制劑為例,，需要篩選的項(xiàng)分別為：填充劑的篩選、粘合劑的篩選（粘合劑加入方式篩選,；粘合劑溶液的濃度篩選）,、崩解劑的篩選,、潤(rùn)滑劑的篩選以及初步工藝參數(shù)的篩選等。

（2）生產(chǎn)工藝開發(fā)

對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行整體的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，分析影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的高風(fēng)險(xiǎn)工藝步驟及工藝參數(shù),。對(duì)各個(gè)工藝步驟進(jìn)行單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究,。初步確定實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的生產(chǎn)工藝,。進(jìn)行連續(xù)三批的小試工藝驗(yàn)證。

（3）中試放大研究

在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模確定的處方工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行中試放大研究,，注意實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和中試規(guī)模設(shè)備原理的一致性，以保證線性放大,。每個(gè)規(guī)格至少進(jìn)行一個(gè)批次的工藝參數(shù)確認(rèn),，在工藝參數(shù)確認(rèn)后,，進(jìn)行連續(xù)三批的工藝驗(yàn)證,。

3、穩(wěn)定性研究

4,、BE批生產(chǎn)

三批中試樣品全檢合格后,，安排BE批生產(chǎn),，以不低于驗(yàn)證批規(guī)模生產(chǎn)一批中試樣品進(jìn)行BE研究。要求有正式的工藝規(guī)程,，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),，批生產(chǎn)記錄。

5,、BE研究

在中試三批及BE批加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)3個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)出來后,，如果加速數(shù)據(jù)穩(wěn)定，則根據(jù)BE備案相關(guān)要求開展BE試驗(yàn),，進(jìn)行試驗(yàn)總結(jié)及申報(bào)資料撰寫,。（臨床基地完成該部分資料？）在BE開展期間,，穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行

6,、申報(bào)資料整理及申報(bào)

四、質(zhì)量研究指導(dǎo)原則

在藥品研發(fā)中,，質(zhì)量研究是重點(diǎn),。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證,；質(zhì)量對(duì)比研究,；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

1,、 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）,。

1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn),、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn),、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑,、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等,，眼用制劑處方中加有防腐劑等,，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。

對(duì)于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目,，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法,。

2）若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來確定方法,。如有雜質(zhì)對(duì)照品,，用雜質(zhì)對(duì)照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對(duì)照品,，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特別注意的是降解程度為10%左右,，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測(cè)方法的可行性,。

判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí),，系統(tǒng)適用性、分離度,、有效檢出,、精密度及重現(xiàn)性。

無雜質(zhì)對(duì)照品時(shí),，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出,、物料平衡,。

3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

2,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證

具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證,。

1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）

①在配合處方工藝篩選檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過程。例如輔料相容性試驗(yàn),、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn),、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等，就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷,。

在這時(shí),，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度,。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用,，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用,；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下,，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究,，還需通過比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度,。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件,。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí),，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。

討論：在前期的處方篩選中,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立,，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下,，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報(bào)資料中,，這和處方篩選的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開展過程,。

②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書,。

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證

在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證,。方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品,。

驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：

性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別),；一般檢查項(xiàng)（按中國藥典制劑通則）,；微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度,，有些可以和含量一起驗(yàn)證,；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）,、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證,。

 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證

有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容

系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣,，記錄圖譜,。理論板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定,、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定,。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%,，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 1.0%,。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定,，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定,、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn),、空白輔料試驗(yàn),、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光,、強(qiáng)氧化,、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）,、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn),、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）,。

檢測(cè)限與定量限：一般采用信噪比法,。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做,。信噪比10：1,，為定量限；信噪比為3：1,，為檢測(cè)限,。

線性關(guān)系試驗(yàn)：至少要做五個(gè)濃度，如 60%,、80%,、100%、120%,、140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液,。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖,，計(jì)算回歸方程。

  若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試驗(yàn),，供試品中已知雜質(zhì)峰面積,，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。

精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可,。

溶液穩(wěn)定性：

準(zhǔn)確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,。無已知雜質(zhì)的，可不做,。有已知雜質(zhì)的,，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中,，要檢測(cè)的是雜質(zhì),，而不是原料。因此,，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品,，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開,，不可以用原料來代替,。當(dāng)無已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替,。

在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí),，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，特別是含有特殊輔料的,，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料,。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容,，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑,、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜,、雜質(zhì)量及降解途徑,。因此，建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約10%）,，這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致,；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方法）,。平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究,，是評(píng)價(jià)研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問題

①首先,，降解強(qiáng)度為10%左右,，不超過10%,。

②有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子,，將校正因子代入計(jì)算,。

③做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查,，另外,，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？梢杂?jì)算在不同波長(zhǎng)處的物料平衡情況（按具體品種而定）,。

④計(jì)算方法：通過與正常樣的總峰面積對(duì)比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解,，作為母液,，分別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比,，這樣做出的結(jié)果才可靠,。

3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。

3,、質(zhì)量對(duì)比研究（采用中試產(chǎn)品）

質(zhì)量對(duì)比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法,，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù),。

1） 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2,、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線對(duì)比的方法,，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性,。

注意事項(xiàng)：

①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。

②計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無需相等,，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致,；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性,，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來計(jì)算,。

③除 0時(shí)外,，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%,。如超出,，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

2）  雜質(zhì)的對(duì)比研究（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查,，由于原料藥制備工藝,、制劑處方工藝的不同,，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對(duì)比研究,，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況,。

①可通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)的對(duì)比研究，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類,、降解途徑及雜質(zhì)大小。

②對(duì)于復(fù)方制劑來講,，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬,。采用方法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn),。

要求：如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類,，使不高于被仿制藥,。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn),。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度,，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值，雜質(zhì)種類也不得更多,，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。

3） 檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：

如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品,，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題,，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究,。

4,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果,、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：

1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,，參考國外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目,。

2）檢測(cè)方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證,，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法,。

3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原則,。

4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn),，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫入申報(bào)資料,。