亞裔非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,，EGFR)基因敏感突變比例為30%~50%^［1］,，其中女性,、非吸煙者的突變比例更高,。最常見(jiàn)的EGFR基因敏感突變類(lèi)型為19號(hào)外顯子的缺失(Del19)和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變(L858R)^［２］。對(duì)于EGFR基因突變的患者,，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,，EGFR-TKIs)的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低,，給藥更方便,，患者依從性高,，從而提高患者的生活質(zhì)量^［3-6］。美國(guó)NCCN指南推薦EGFR-TKIs用于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者的一線治療,。然而EGFR-TKIs初始治療有效的患者,，大部分在用藥10個(gè)月左右都會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥^［7-8］。

　　第三代EGFR-TKIs主要針對(duì)攜帶T790M位點(diǎn)的EGFR突變患者而研發(fā),，這類(lèi)藥物能夠與T790M EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)不可逆結(jié)合，包括AZD9291(osimertinib),、CO-1686(rociletinib)、BI 1482694(HM61713),、EGF816和PF-06747775,，所有這些藥都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)^［9-14］,。基于良好的試驗(yàn)結(jié)果,，AZD9291已被美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于T790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC。第三代EGFR-TKIs在一線治療中的表現(xiàn)同樣優(yōu)越,，總體有效率高達(dá)73%,，最長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間在數(shù)據(jù)截止時(shí)長(zhǎng)達(dá)13.8個(gè)月。但是經(jīng)過(guò)9~13個(gè)月的治療,，患者都不同程度的出現(xiàn)了耐藥,。

　　目前針對(duì)第三代EGFR-TKIs,，已報(bào)道的耐藥機(jī)制如下。

　　Thress等^［15］研究了AZD9291耐藥的進(jìn)展期肺癌患者的血漿DNA，對(duì)其中7份血漿游離DNA(cell-free DNA,，cfDNA)進(jìn)行了二代測(cè)序,，發(fā)現(xiàn)1份出現(xiàn)EGFR C797S突變。隨后用AZD9291處理了15份T790M陽(yáng)性的cfDNA樣本并進(jìn)行了差異顯示聚合酶鏈反應(yīng)(differential display polymerase chain reaction,，DD-PCR)分析,，但是經(jīng)過(guò)處理后出現(xiàn)了AZD9291耐藥，結(jié)果顯示,，6例C797S突變陽(yáng)性,，5例T790M突變陽(yáng)性、C797S突變陰性,，4例T790M突變?nèi)笔У詳y帶EGFR敏感突變,，說(shuō)明C797S獲得性陽(yáng)性及T790M突變?nèi)笔Э赡芘cAZD9291耐藥相關(guān),。另有研究提示C797S突變陽(yáng)性跟AZD9291^［16］與HM61713^［17］耐藥相關(guān),。EGFR突變陽(yáng)性的Ba/F3細(xì)胞系，經(jīng)過(guò)第三代EGFR-TKIs,、WZ4002,、CO-1686和AZD9291處理后出現(xiàn)L718Q,、L844V和C797S突變,，所有這3種突變都對(duì)WZ4002和CO-1686耐藥，只有C797S對(duì)AZD9291耐藥^［18］,。MGH121 Res#1是第三代EGFR-TKIs耐藥細(xì)胞系,，其中C797S是獲得性突變之一^［19］。L858R/T790M/C797S突變陽(yáng)性的細(xì)胞對(duì)所有的EGFR-TKIs均耐藥,，當(dāng)T790M和C797S在同一個(gè)等位基因或同一細(xì)胞的不同等位基因上時(shí),，結(jié)果顯示，有T790M突變陽(yáng)性的對(duì)第二代EGFR-TKIs耐藥,，而有C797S突變的對(duì)第三代EGFR-TKIs耐藥,，兩種突變都有的對(duì)所有的EGFR-TKIs都耐藥。

　　Piotrowska等^［20］的研究顯示,，13例T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者經(jīng)過(guò)CO-1686治療后耐藥,，對(duì)他們的病灶再次進(jìn)行活檢后發(fā)現(xiàn)，6例出現(xiàn)T790M突變?nèi)笔?，其中?例出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化，3例出現(xiàn)EGFR的擴(kuò)增,，7例保持T790M突變陽(yáng)性,。

　　1例患者經(jīng)過(guò)吉非替尼和化療治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，再活檢發(fā)現(xiàn)T790M突變,，換AZD9291治療,，治療13個(gè)月后又出現(xiàn)疾病進(jìn)展，同一組織的二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn),，EGFR L718Q突變,，這一發(fā)現(xiàn)也為揭示AZD9291復(fù)雜耐藥機(jī)制及后續(xù)新藥的研發(fā)提供了新靶點(diǎn)^［21］,。

　　1例經(jīng)過(guò)第一、二線EGFR-TKIs治療后耐藥的T790M突變患者經(jīng)過(guò)AZD9291治療后出現(xiàn)BRAF V600E突變^［22］。

　　一項(xiàng)病例研究顯示,，在經(jīng)過(guò)AZD9291治療10個(gè)月的該患者中發(fā)現(xiàn)CMET基因的擴(kuò)增,，而沒(méi)有T790M或C797S的突變^［23］,。另有研究顯示,，在經(jīng)過(guò)AZD9291治療9個(gè)月的患者中出現(xiàn)MET基因的擴(kuò)增^［23］,。最近的一項(xiàng)研究表明,，7例患者當(dāng)接受AZD9291(n=5)或CO-1686b(n=2)治療而進(jìn)展后，再次進(jìn)行組織活檢,，發(fā)現(xiàn)2例有HER-2的擴(kuò)增，3例有MET的擴(kuò)增,，1例有C797S突變，1例有KRAS G12S突變,，并認(rèn)為MET和ERBB2的突變,，是通過(guò)EGFR非依賴(lài)的旁路途徑而對(duì)第三代EGFR-TKIs耐藥的^［24］,。在這些EGFR非依賴(lài)途徑的耐藥機(jī)制中，MET基因的擴(kuò)增和蛋白的過(guò)表達(dá)是對(duì)第一及第三代EGFR-TKIs耐藥最常見(jiàn)的機(jī)制,。

　　韓國(guó)報(bào)道了4例攜帶有Del19及T790M缺失突變的患者,，經(jīng)過(guò)AZD9291治療后，1例EGFR LREAT747del/T790M缺失,，1例轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌,，1例出現(xiàn)成纖維細(xì)胞因子1擴(kuò)增，另外1例T790M突變且伴有EGFR配體的擴(kuò)增^［25］,。

　　一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)指出，NRAS突變包括E63K的突變及野生型NRAS或KRAS的擴(kuò)增跟AZD9291耐藥相關(guān)^［26］,。它不僅對(duì)AZD9291耐藥,，也對(duì)吉非替尼和阿法替尼耐藥。在體外AZD9291聯(lián)合MEK抑制劑司美替尼阻止PC9(Ex19del)細(xì)胞系耐藥的產(chǎn)生及延緩NCI-H1975(L858R/T790M)細(xì)胞系耐藥的產(chǎn)生,。在體內(nèi),，AZD9291聯(lián)合司美替尼可以使EGFR/T790M的轉(zhuǎn)基因模型的腫瘤退縮。

　　根據(jù)以上研究,，第三代EGFR-TKIs耐藥大致可分為4類(lèi)：① 出現(xiàn)耐藥突變,，如C797S突變、L718Q突變,；② 旁路激活,，如MET擴(kuò)增；③ 表型改變,，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化,；④ 下游信號(hào)通路的激活，如MAPK1擴(kuò)增直接激活下游增殖信號(hào)通路產(chǎn)生EGFR-TKIs的獲得性耐藥,。

　　在AZD9291耐藥動(dòng)物模型中,，AZD9291聯(lián)合司美替尼可使腫瘤縮小^［26］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，針對(duì)MAPK1擴(kuò)增引起對(duì)WZ4002耐藥的患者,，通過(guò)阻滯MEK或ERK可以恢復(fù)WZ4002的敏感性及阻止耐藥的出現(xiàn)。因此,，在未來(lái)的靶向治療中應(yīng)該考慮聯(lián)合治療^［27］,。近期Wang等^［28］報(bào)道了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥EAI045，是一種針對(duì)特定EGFR耐藥突變的變構(gòu)抑制劑,，對(duì)突變型的選擇敏感性是野生型的1 000倍,，研究證實(shí)EAI045對(duì)于具有二聚體缺陷的EGFR突變明顯具有更強(qiáng)的活性，EAI045與西妥昔單抗的聯(lián)合顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞系的增殖,。以上體外研究證實(shí),，EAI045對(duì)于具有T790M突變的處于單體狀態(tài)的EGFR具有明顯活性。在L858R/T790M突變陽(yáng)性的肺癌小鼠模型中,，分別單獨(dú)及與西妥昔單抗聯(lián)合測(cè)試EAI045的效果，單用EAI045處理的小鼠未見(jiàn)有效,，但在EAI045及西妥昔單抗聯(lián)合處理的小鼠中觀察到腫瘤顯著消退,。另外在L858R/T790M/C797S突變的Ba/F3細(xì)胞系及L858R/T790M/C797S突變的腫瘤移植小鼠中也觀察到類(lèi)似的現(xiàn)象,。以上研究結(jié)果證實(shí)，EAI045是首個(gè)針對(duì)EGFR T790M及C797S突變的變構(gòu)體抑制劑,，并且其與西妥昔單抗聯(lián)合時(shí)有效,。但這些數(shù)據(jù)僅限于實(shí)驗(yàn)室，是否會(huì)轉(zhuǎn)化成臨床獲益有待進(jìn)一步研究,。

　　AZD9291聯(lián)合司美替尼治療EGFR突變肺癌的Ⅰ期試驗(yàn)正在進(jìn)行,。對(duì)MET高表達(dá)的患者，C-MET抑制劑ARQ197(tivantinib)聯(lián)合AZD9291的緩解率達(dá)50%^［29］,。聯(lián)合免疫治療方面,，Ⅰ期TATTON研究的初步結(jié)果顯示，AZD9291聯(lián)合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突變的NSCLC患者中獲得57%的總有效率^［30］,。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因間質(zhì)性肺病的不良反應(yīng)而暫停,。

　　第三代EGFR-TKIs耐藥機(jī)制的發(fā)現(xiàn)將為后續(xù)藥物的發(fā)展提供重要的線索及依據(jù)，針對(duì)EGFR L718Q耐藥突變及G12S突變是否也可以研發(fā)出新的靶向藥物值得大家思考,。另外其他耐藥通路的發(fā)現(xiàn)也為聯(lián)合治療提供了更多的依據(jù),。EGFR-TKIs聯(lián)合其他藥物將是未來(lái)克服多種耐藥腫瘤未來(lái)的發(fā)展方向。除西妥昔單抗外,，MET及MEK抑制劑也許對(duì)于聯(lián)合治療也有一定價(jià)值,。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)可用于多種晚期腫瘤的治療，也被認(rèn)為是克服TKI耐藥的聯(lián)合治療方法,。

　　肺癌的發(fā)生,、發(fā)展是一個(gè)多方向、多步驟的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,，靶向藥物的研發(fā)如火如荼的進(jìn)行中，雖然針對(duì)不同靶點(diǎn)的新的靶向藥物不斷問(wèn)世,，但耐藥問(wèn)題也不可避免,，從而增加了靶向治療的難度，所以必須關(guān)注及探索此類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制,，針對(duì)不同耐藥機(jī)制,，可以研發(fā)出針對(duì)耐藥靶點(diǎn)的新的靶向藥物，制定出更合理的治療策略,，提高患者的生存期,，改善患者的生活質(zhì)量。

文中參考文獻(xiàn)略,，詳見(jiàn)原文,。