華法林的化學結(jié)構(gòu)為3-(α一苯基丙酮)－4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K,，阻止維生素K的循環(huán)應用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ,、Ⅶ,、Ⅸ,、X的羧化，使這些凝血因子無法活化,，僅停留在前體階段(有抗原,，無活性)，而達到抗凝的目的,。

二、藥效學和藥代動力學

   華法林口服生物利用度好,，起效和作用時間可以預測,，在健康個體，口服90分鐘后血濃度達到高峰,。消旋體的華法林半衰期為36—42小時,，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。

  　胎兒血藥濃度接近母體值,，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在,。

  　華法林幾乎完全通過代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用,。主要通過腎臟排泄,，很少進入膽汁，只有極少量的華法林以原型從尿排出,，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量,。

  　華法林的劑量反應關(guān)系變異很大，受許多因素影響,，因此需要嚴密監(jiān)測,。

  　抗凝作用一般發(fā)生在給藥后24小時以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至72—96小時,，因此華法林不宜單獨用于急性抗栓的情況,。

  　急性抗栓應首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上),，以便停肝素后華法林能達到有效抗栓水平,。

三、華法林的監(jiān)測

  　使用華法林必須監(jiān)測國際標準化比值(INR)來調(diào)整用藥劑量,。INR=PTR^ISI,，其中ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性(敏感性),；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值,。

   華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期約為72小時,。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小時),，應用華法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用藥后早期測定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平,，此時的INR不能反映體內(nèi)真實的抗栓水平,。換言之，即便INR達到目標范圍,，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平,，此時華法林的抗栓效果還未達標。

　  (一)華法林的用藥和劑量調(diào)整

　  中國人華法林的初始劑量建議為3mg,；大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞獜?mg開始，每天一次口服,，目標INR依病情而定,，一般為2．O一3．0。

　  不推薦使用初始沖擊量,，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降,，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導致血栓合并癥,。

　  應了解病人的年齡,、身體狀況、患病史,、治療和用藥史,、生活習慣，尤其是否有血液病和出血病史,。華法林的應用應該嚴格掌握適應證,，多數(shù)情況應停用阿司匹林。華法林應用得當雖然也很安全,，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用,，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林,，試驗證明這種方法無效,，也不是絕對安全。

　  用藥前常規(guī)測定INR,，第3天必須測定INR,，如果此時INR在1．5以下，應該增加0．5mg／d,；如果INR在1．5以上,，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果,；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大,，可以增加1mg／d,。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小,，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數(shù),。

　  根據(jù)INR值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查3次INR,，1周后改為每周1次,，

直到第4周。INR達到目標值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標范圍),，每4周查一次INR,。

　  如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量,，應根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調(diào)整應依據(jù)INR值,，每次增減的量為O．5—1mg/d,。每次調(diào)整劑量之前，應仔細尋找INR發(fā)生變化的原因,，并且應該參考先前一段時間測定的INR數(shù)值,。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況,，只要INR不超過3．5～4．0,，可以暫時不調(diào)整劑量，3—7天后再查INR,。INR測定也不宜過勤,。

　  許多因素，包括旅行,、膳食,、環(huán)境、身體狀況,、患其他疾病和用藥,，都會使INR發(fā)生變化。當有影響用藥反應的因素存在時,，如感冒病人服用阿司匹林,，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時，應額外多做幾次INR,，以便及時調(diào)整藥物劑量,，維持INR在治療的目標范圍以內(nèi)。

　  (二)影響INR的部分因素

　  某些藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成,、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動力學,。食物中維生素K攝人和吸收的波動影響華法林的療效,。肝功能不全使維生素K依賴的凝血因子合成障礙，對華法林的反應增強,。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進增加凝血因子的代謝,，增強華法林的療效。

　  維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效,，從而降低抗凝作用,。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強度，病人有必要保持飲食的相對平衡,，尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對平衡,。

　  1．疾病因素疾病等內(nèi)源性因素直接導致血液的高凝或低凝狀態(tài)，進而與華法林產(chǎn)生可能的拮抗或協(xié)同性作用,。表l列出了增強和減弱華法林抗凝作用的部分疾病,。前者需考慮減少華法林劑量，后者需考慮增加華法林劑量

　　　　　　　　　　　　　   表1  影響華法林抗凝強度的部分疾病　　　　　　　　　　　　　　　　　

延長凝血酶原時間,、升高INR值的疾病

血液惡病質(zhì),、腫瘤、發(fā)熱,、甲亢,、膠原血管病、肝臟疾病,、營養(yǎng)不良,、充血性心力衰竭、傳染性肝炎,、腹瀉,、黃疸、維生素K缺乏

縮短凝血酶原時間,、降低INR值的疾病

　  水腫,、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥,、甲低,、腎病綜合征

2．合并用藥　 合并用藥，包括西藥和中藥,，可能增強或減弱華法林的抗凝療效,，同時影響華法林的安全性。表2,、3分別列出了增強,、減弱華法林抗凝作用的部分藥物。前者需考慮減少華法林劑量,，后者需考慮增加華法林劑量,。中藥在我國病人的用藥中占有很大比例,，表4專門列出了可能影響華法林抗凝作用的部分中藥。

  　　　　　 　表2　 增強華法林抗凝作用的部分藥物

分類　  　　　　　　　　　　增強作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

A類　 阿司匹林,、保泰松,、甲滅酸、氯貝丁脂(安妥明),、磺胺類藥,、丙磺舒

B類　 氯霉素、別嘌呤醇,、單氨氧化酶抑制藥,、甲硝唑(滅滴靈)、西咪替丁

c類　 阿奇霉素,、紅霉素,、克拉霉素(甲紅霉素)、強力霉素,、頭孢類,、萘啶酸、環(huán)丙沙星,、

諾氟沙星、氧氟沙星,、液體石蠟

D類  奎尼丁,、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍

E類  水楊酸類,、撲熱息痛,、氯丙嗪、苯海拉明

F類  鏈激酶,、尿激酶,、肝素

注：A類藥物與血漿蛋白的親和力比華法林強，競爭結(jié)果使游離的華法林增多,，抗凝作用增強,；

  B類藥物抑制肝臟微粒體酶，使華法林的代謝降低而增效,；

  C類藥物減少維生素K吸收和影響凝血酶原合成,；

  D類藥物能促使華法林與受體結(jié)合；

  E類藥物干擾血小板功能,，使抗凝作用更明顯,；

  F類藥物具有溶栓或抗凝作用

表3　　　 減弱華法林抗凝作用的部分藥物

分類　 　　　　  減弱作用

A類  　　制酸藥、導瀉藥,、灰黃霉素

B類　 　 安替比林,、卡馬西平,、巴比妥、戊巴比妥,、苯巴比妥,、異戊巴比妥、異丁巴比妥,、利福平,、格魯米特(導眠能)、甲丙氨酯(安寧,，眠爾通),、維生素K

C類  　　維生素K、口服避孕藥,、雌激素

注：A類藥物抑制華法林的吸收,；

  　B類藥物增加肝內(nèi)微粒體酶的合成；

  　C類藥物包括維生素K,、口服避孕藥和雌激素等,，競爭有關(guān)酶蛋白，促進凝血因子Ⅱ,、Ⅶ,、Ⅸ、X的合成,。

　 　　　　　  表4　　 可能影響華法林抗凝作用的部分中藥

增強作用　 

丹參,、川芎、紅花,、桃仁,、益母草、姜黃,、莪術(shù),、水蛭、肉桂,、乳香,、延胡索、郁金,、虎杖,、

荊三棱、雞血藤,、赤芍,、王不留行

減弱作用

地榆、蒲黃,、白芨,、血余炭,、藕節(jié)、小薊,、側(cè)柏,、龍牙草、仙鶴草,、棕櫚,、茜草、苧麻,、白

茅根,、槐角、刺兒菜

四,、抗凝治療的適應證

　  (一)瓣膜病　 

　  如無出血風險,，所有的瓣膜病都應接受抗栓治療(阿司匹林或者華法林)。周圍血管栓塞在風濕性二尖瓣病變明顯多于其他形式的瓣膜病,，據(jù)推測,，在整個疾病過程中發(fā)生率至少為1／5。如合并房顫,，則發(fā)生率比竇律者提高7倍,。

　  瓣膜病(尤其二尖瓣狹窄)如果合并房顫或者已經(jīng)發(fā)生了腦栓塞，或者超聲心動圖發(fā)現(xiàn)左房直徑明顯增大(＞55mm),，應長期口服華法林,，維持INR于2．O一3．0，否則口服阿司匹林就可以了,。

  (二)換瓣術(shù)后抗栓療法

  　換瓣手術(shù)后仍有較高的死亡率，除了與心臟功能和肺動脈高壓有關(guān)外,，血栓栓塞或者嚴重出血是致死或者致殘的重要原因,，主要因為沒有對這部分病人管理起來，很好地監(jiān)測,、隨訪和正確合理地使用抗凝用藥,。

　  強烈推薦所有機械瓣換瓣病人接受長期(永久)口服抗凝藥物治療，一般維持INR于2．5—3．5,。如果病人同時存在房顫或者在口服華法林抗凝過程中仍然發(fā)生了血栓栓塞,，應考慮加用阿司匹林。

　  生物瓣置換發(fā)生血栓栓塞的風險明顯小于機械瓣,，一般術(shù)后抗凝3個月即可,，維持INR于2．O一3．O。如果生物瓣置換病人同時合并房顫或者手術(shù)時發(fā)現(xiàn)房內(nèi)血栓,，應長期口服華法林治療,；如果既往有血栓栓塞病史,，抗凝治療的時間應在3一12個月。其他情況長期口服阿司匹林即可,。

　  (三)非瓣膜病性房頗

　  房顫病人最根本,、最有效的治療措施是在治療原發(fā)疾病的同時考慮藥物或電復律，但如房顫發(fā)生時間大于48小時,，必須在復律前后抗凝,。如復律不成功或者復律后無法維持竇性心率，則必須考慮長期抗凝問題,。

　  多個隨機試驗的薈萃分析顯示,，在非瓣膜病性房顫病人，不抗栓的病人年腦卒中發(fā)生率為4．5％,，而口服抗凝治療的病人為1．4％,，腦卒中的危險下降了68％；抗凝治療的病人大出血沒有顯著性增加,；抗凝降低死亡率33％,。

　  阿司匹林也有效，總體上缺血性腦卒中的危險下降了21％,，年腦卒中發(fā)生率不用藥組為8．1％,，阿司匹林治療組為6．3％。

　  在房顫已發(fā)生了腦栓塞的病人,，口服抗凝劑降低年主要心血管事件(血管性死亡,、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓塞)47％,，腦卒中危險下降66％,，抗凝組沒有病人發(fā)生腦出血。阿司匹林降低主要終點事件17％,，腦卒中下降14％,，與安慰劑對照組比較無統(tǒng)計學差異。

　  發(fā)生一次栓塞后近期復發(fā)的危險陛很高,，必須及早開始抗凝治療,，但過早抗凝又可能使栓塞后腦組織轉(zhuǎn)為出血的危險陛增高。建議中,、小栓塞性腦梗死于腦卒中后24小時CT證實無出血,，再開始抗凝；而大梗死則需推遲至腦卒中后7天CT排除延長出血后才開始抗凝治療,。

　  年齡越大,，血栓栓塞的風險也越大。年齡大于75歲的持續(xù)房顫，應常規(guī)口服華法林抗凝治療,，華法林對于這類病人獲益明顯大于風險,。高齡病人對于華法林的敏感性增加，不但體現(xiàn)在出血的風險增加,，還表現(xiàn)在同樣的1NR水平,，老年人獲得的實際抗栓水平更高，因此可以考慮將華法林劑量調(diào)整為INRl．6—2．5,。

　  所有同時存在其他血栓危險因素的房顫病人都應接受華法林抗栓治療,。這些危險因素包括先前的’FIA、周圍血管栓塞或腦卒中,、高血壓,、左室功能低下、風濕性二尖瓣病,、瓣膜置換,。其他包括較高齡、明顯的冠狀動脈疾病,、糖尿病,、甲亢，超聲發(fā)現(xiàn)左室功能不全,、左房增大,、左房流速減慢、左房內(nèi)自發(fā)回聲,。

年齡在65—75歲之間,，如果不存在其他危險因素，口服華法林或者阿司匹林都可以,。年齡小于65歲,，又不存在引起血栓栓塞的其他危險因素，口服阿司匹林即可,。

低危人群定義為60歲以下,，沒有瓣膜或器質(zhì)性心臟病，沒有高血壓,、糖尿病、冠心病或甲狀腺功能亢進,，這樣的病人15年累積腦卒中發(fā)生率為1．3％,，無需抗凝，口服阿司匹林就可以了,；有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的病人,，年腦卒中發(fā)生率可以達到12％。

　  強烈推薦有適應證的高危病人長期口服抗凝劑，維持目標INR 2．5(2．0～3．0),，阿司匹林的效果不如抗凝劑,。

　  陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞的風險也是增加的，是否應用華法林應該主要取決于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危險因素,。

　  (四)電復律

　  對于房顫大于48小時電復律的病人,，復律前應抗凝3周，維持目標INR 2．5(2．0—3．0),，復律成功后抗凝4周,，以免因心耳部位收縮延遲恢復，形成新的血栓栓塞,。

　  據(jù)報道,，口服奎尼丁復律的栓塞發(fā)生率在400個病人中為1．5％，因此建議同電復律一樣,，需要口服抗凝治療,，方法同房顫。

　  房顫需要緊急電復律的病人,，如血流動力學不穩(wěn)定或者合并冠心病,、房顫可能復發(fā)或超聲可疑心房內(nèi)血栓者，應在復律前盡早同時使用靜脈肝素(皮下低分子肝素)和華法林預防血栓栓塞,。

　  復律前華法林合并使用肝素或者低分子肝素可能會縮短復律前用藥的時間,，但需要進一步探討其效果。以食管超聲確定復律前是否需要口服華法林3周并不十分可靠,。

　  (五)冠心病

　  1．急性心肌梗死在急性心肌梗死溶栓后的病人,，如為外周動脈或靜脈血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死,、嚴重左室功能不全,、充血性心力衰竭、周圍動脈或肺動脈血栓栓塞病史,、二維超聲發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)附壁血栓和房顫,，應在肝素的基礎(chǔ)上同時應用華法林預防血栓栓塞，目標INR為2．5(2．0—3．0),。

   2．冠心病的一級預防和二級預防效果至少與阿司匹林相當,。

  　(六)肺栓塞和深靜脈血栓形成

    一般的做法是，在肝素或低分子肝素治療的基礎(chǔ)上,，24小時內(nèi)同時給予華法林口服,，待給肝素4—5日以上或連續(xù)2日INRI＞2．O，停用肝素,，維持華法林口服6個月以上,，維持INR于2．0—3．0,。

  　對于某些高危病人，如反復發(fā)生深靜脈血栓形成或肺栓塞,、特發(fā)性深靜脈血栓形成,、遺傳因素導致的深靜脈血栓形成(如因子V L,eiden)和癌癥等，用藥時間應相應延長,，甚至終身抗凝,。

　  (七)外周動脈血栓栓塞

　  在急性血栓閉塞性外周動脈疾病，肝素和／或口服抗凝藥物可減少栓塞復發(fā)75％,，長期口服抗凝藥物還可減少死亡率,，高危病人需終身抗凝或抗凝至誘因消失。

　  腹股溝以下血管旁路30日以內(nèi)血栓形成的發(fā)生率,，在多數(shù)試驗為2％一7％,，在血栓閉塞的高危病人，推薦長期口服抗凝劑加阿司匹林,。

美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)推薦口服抗凝藥物的適應證及相應的INR范圍見表5．

五、使用口服抗凝藥物出血的處理

  　口服抗凝藥物(華法林)在有適應證的病人能有效防止血栓栓塞的發(fā)生,。適當?shù)目鼓綉谟行ьA防腦卒中事件發(fā)生的同時,，嚴重出血(尤其腦出血)事件少見。

　  使用口服抗凝藥物腦出血的發(fā)生率非常低,，總體上年發(fā)生率為O．5％或更低,，與阿司匹林比較無顯著性差別，出血事件與INR增高和年齡相關(guān),。75歲以上老年病人的發(fā)生率稍有增加,，但國際上BAATAF和SPAF’Ⅲ兩個試驗顯示，抗凝治療維持國際標準化比值(INR)1．5～3．0對此人群既安全,、又能有效減少腦卒中的危險,，對此人群建議起始劑量從每日2mg開始，注意加強宣傳教育,、隨訪和監(jiān)測,。

　  口服抗凝藥物的治療窗很窄，半數(shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平相差僅僅1倍左右,，用藥必須按要求監(jiān)測INR,，根據(jù)INR調(diào)整用藥的劑量。

　  口服抗凝藥物輕度出血的情況多于阿司匹林,。常見的出血為口腔(牙齦)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血腫,、眼球結(jié)膜下出血,、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血,、月經(jīng)增多或黑便等,，絕大多數(shù)經(jīng)短期減量或暫停服藥1～2次后出血得以控制并逐漸吸收，出血控制后可恢復治療劑量的INR水平,，這種出血多不影響繼續(xù)治療或?qū)е聡乐睾蠊?/p>

　  在INR控制良好的情況下,，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷(外傷)以及局部損傷(如潰瘍病)有關(guān),。

　  華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性,，如在INR小于3．0時發(fā)生出血，應尋找引起出血的危險因素,。主要危險因素包括年齡大于65歲,、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、共存的肝腎功能不全和同時應用抗血小板藥物等,。

　  INR增高或出血的處理(供參考)：據(jù)觀察,，INR中度升高(4．0一10．0)，1．0—2．5mg維生素K1口服,，可在24小時內(nèi)使升高的INR迅速下降,。

　  1．如果：INR大于目標值，但小于5．0,，無出血,，又不需要快速恢復：INR(如手術(shù))，那么可只減少劑量或停藥一次,，INR恢復目標值后減量應用,；輕度INR升高甚至不用減量。

　  2．如INR在5．0以上,，小于9．0,，沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是,，如果沒有其他引起出血的危險因素,，停華法林1—2次，INR恢復到目標值后重新減量口服,；如病人存在出血的其他危險因素,，應在停一次華法林的同時口服維生素K1，1—2．5mg,；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR,，如手術(shù)或拔牙,，可口服維生素K1，2～4mg,，以期使INR在24小時內(nèi)明顯下降,，如果仍然很高，可再口服維生素K1 1—2mg．

3．如果INR超過9．O,，臨床沒有出血,，應口服大劑量維生素K1 3—5mg，以期在24—48小時內(nèi)使INR明顯降低,，如需要可重復口服維生素K1,；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴重的出血或INR超過20，那么應靜脈注射維生素K1 10mg,，適當補充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物,，維生素K1靜注可每12小時重復一次。

　  停華法林(INR 2．O一3．O)后,，大約需要4天INR才能恢復至正常水平,。

　  對于長期抗凝(如機械瓣、慢性房顫)出現(xiàn)出血合并癥,，一定要考慮血栓發(fā)生的風險,。處理原則是試圖尋找和逆轉(zhuǎn)引起出血的原因(如潰瘍病)，嘗試減低抗凝強度,。如機械瓣病人,，同時有持續(xù)的出血風險，應考慮減低INR至2．0—2．5,；在房顫伴持續(xù)出血風險者,，考慮減低INR至1．5—2．0，或改為口服阿司匹林,。

　  大劑量維生素K,。可導致停維生素K,。后1周內(nèi)華法林抵抗(無效),，如需要抗凝，此時可使用靜脈肝素替代,。

　  已知維生素K1的副作用包括面色潮紅,、頭昏、心動過速,、低血壓,、呼吸困難和出汗。在抗凝病人,，維生素K1不應肌注給藥,。靜脈注射應注意毒性反應,，速度應控制在1mg／min以內(nèi)。在多數(shù)病人,，靜脈用藥,。INR在6—8小時內(nèi)明顯下降，升高的INR可在12—24小時內(nèi)得到矯正,。由于維生素K，的半衰期短于華法林,，有時需要重復應用,，嚴重出血時維生素K1應和因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ及X的濃縮物配合應用。

　  對出血不良反應的預防應做到：

　  1．仔細詢問病史,，全面查體和進行相應的物理檢查和實驗室檢查,，尋找和注意引起出血的高危因素；

    2．按要求監(jiān)測INR,，根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量,；

  3．加強對醫(yī)務人員用藥和監(jiān)測知識的培訓，加強醫(yī)護人員的責任心和服務水平,，登記和定期隨訪每一個服藥治療的病人,，抗栓治療最好在抗栓的專業(yè)門診，由專門的醫(yī)生統(tǒng)一治療,、管理和隨訪病人,；

  　4．為病人提供有關(guān)用藥和監(jiān)測的手冊，提供出血等不良反應的初步處理意見和病人與負責醫(yī)生的通訊聯(lián)系．

    5．加強對病人及其家屬的宣傳教育,，提高病人用藥的依從性,，避免服錯藥、誤服和漏服,；

　  6．詳細告知病人用藥的注意事項,，在飲食或環(huán)境發(fā)生明顯變化、生病,、服藥或停用某種藥物,、旅行、出現(xiàn)意外傷害等情況下,，應及時通知或咨詢負責醫(yī)生,，并遵醫(yī)囑及時就診和安排診治；

　  7．教育病人在日常生活中注意避免外傷和其他引起出血的因素,，如剃須引起的皮膚切口,；

　  8．如出現(xiàn)嚴重的出血并發(fā)癥或者出血不易止住,，應及時與自己的醫(yī)生聯(lián)系或者到醫(yī)院及時就診。

　  在血栓高危病人,，應綜合評估服藥后獲益(減少栓塞)和風險(嚴重出血)的比例,，應當清楚的是，血栓栓塞和出血事件(腦出血除外)的重要性并不相同,，輕,、中度出血對病人造成的傷害總體上應小于血栓栓塞。

　  并不是所有出血都應減少華法林的劑量或者停用,，停用的時間應該權(quán)衡獲益和風險,。

六、華法林抗凝治療的管理

　  (一)血栓防治門診的建立

　  血栓栓塞性疾病發(fā)病率高,，危害嚴重,，涉及臨床多個學科和各種各樣的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治療和預防的,。血栓一旦形成,，往往造成嚴重后果，因此防重于治,，抗栓療法成為防治血栓的一個積極而有效的方法,，近年來得到了迅速發(fā)展，能有效地防治血栓,，明顯減少因栓塞引起的致死,、致殘(一級預防)。另外,，即便血栓已經(jīng)形成,，及時發(fā)現(xiàn)、有效的治療和栓后預防措施將明顯減少或避免進一步發(fā)生嚴重問題,，減少血栓栓塞的復發(fā),，改善遠期預后(二級預防)。

　  有血液的地方就可能發(fā)生血栓,，血栓栓塞性疾病涉及幾乎臨床每一個科室,，因此血栓防治是一項系統(tǒng)工程。要想使抗凝達到理想水平,，應該在保證抗栓效果的同時不發(fā)生嚴重的出血并發(fā)癥,。

　  早在20世紀60年代，國外醫(yī)學界開始進行協(xié)作性抗凝治療,，即有關(guān)抗凝治療的臨床科室,，如心外科、心內(nèi)科、胸科,、神經(jīng)科,、普外科、重癥監(jiān)護室以及臨床化驗室等醫(yī)務人員協(xié)作配合,，摸索抗凝治療規(guī)范化的體系,；20世紀70年代醫(yī)學界開始倡導發(fā)起規(guī)范化的抗凝治療模式；20世紀80年代逐步建立較為規(guī)范化,、專業(yè)化的抗凝治療門診或者血栓防治門診,。

　  隨著實踐和經(jīng)驗的不斷積累，尤其是抗凝服務模式的建立以及INR(國際標準化比值)的有效推廣和應用,，抗凝門診日趨規(guī)范化和完善,，抗凝治療水平明顯提高，抗凝(血栓防治)門診在各地醫(yī)院迅速發(fā)展,。20世紀90年代隨著多個大規(guī)模多中心試驗研究的進展，華法林在防治血栓栓塞性疾病方面,，特別是用于房顫病人的腦卒中防治,，得到進一步的重視和應用，大量血栓性病人接受并得到抗凝門診的專業(yè)服務,，抗凝療效明顯提高,，出血率明顯降低，病人的健康狀況得到很大改善,，生活質(zhì)量顯著提高,。同時，抗凝門診對病人的教育還提高了他們的治療依從性,，增強了自我護理意識和能力,。

　  抗凝治療在深部靜脈血栓形成的防治、肺栓塞,、換瓣術(shù)后等領(lǐng)域已經(jīng)得到我國醫(yī)學界的廣為重視和普遍應用,。隨著國外醫(yī)學研究的進展和臨床試驗結(jié)果的證實，我國醫(yī)學界對房顫腦卒中的防治逐漸引起注意和重視,。隨著國外抗凝門診不斷規(guī)范化,、系統(tǒng)化，抗凝水平的不斷提高,，專業(yè)性抗凝門診的治療服務給病人和社會帶來巨大效益,，我國醫(yī)學界對抗凝門診有了充分的認識和足夠的重視。國內(nèi)病人對專業(yè)化,、規(guī)范化的抗凝門診逐漸了解并接受,。

    血栓防治門診使抗凝治療規(guī)范化，提高抗凝治療水平,；改善血栓栓塞病人的生活質(zhì)量,，延長病人生命,；提高療效，降低藥物副作用,；方便病人診治,；教育、指導病人,，增強病人抗凝治療的依從性和自我護理能力,。

　  (二)病人教育和醫(yī)師培訓

　  作為醫(yī)生應該掌握抗凝的適應證，合理使用和停用口服抗凝藥物,，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥,，病人能夠找到專業(yè)醫(yī)生進行治療和咨詢。培訓從事抗栓治療的專門醫(yī)師勢在必行,。負責血栓防治門診的醫(yī)生必須有一人能夠隨時到達醫(yī)院,，并向患者提供有關(guān)聯(lián)系方式，如呼機,、手機和電子郵件等,。

　  醫(yī)生應當向患者及其家屬交代華法林抗凝治療的風險；囑咐病人注意避免外傷,，外傷后出血可能增加,；規(guī)律飲食，尤其食物中蔬菜的構(gòu)成應當盡量維持穩(wěn)定,；在口服華法林的同時盡量不要再應用其他種類的抗血栓藥物,；患者因故需要服用其他種類藥物時應當盡量和負責自己抗凝治療的醫(yī)生聯(lián)系，并囑咐病人來醫(yī)院檢測INR,；如果擇期手術(shù),，應當與手術(shù)醫(yī)生共同討論處理方案，如果是急診手術(shù),，必須和手術(shù)醫(yī)生共同協(xié)作,，既保證手術(shù)的安全，又不至于形成血栓,。

  　教會病人及其家屬掌握每片藥物的劑量和怎樣配藥,，避免吃錯藥；如果病人的認知能力有問題,，必須教會監(jiān)護人正確用藥,。每次治療后給病人開好下次INR監(jiān)測的化驗單，并告知下次監(jiān)測I．NR的具體時間,。忘了服藥之后最好能在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥,，不能因忘記服藥而在第二天加倍用藥。

  　高血壓是導致華法林出血的重要風險因素。高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓,，難以控制的嚴重高血壓或伴其他出血傾向者禁用華法林,。

  　定期舉辦對象為病人或醫(yī)師的血栓防治學術(shù)講座。有關(guān)廠家應大力配合,，這是一件造福千萬病人的事業(yè),。

  　(三)INR的監(jiān)測

  　監(jiān)測INR是華法林抗凝治療安全和有效的保證。

    PT／INR測定的儀器有全(半)自動血凝儀和床旁儀器,。床旁儀器使用方便,，一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內(nèi)就可以測試完畢,，直接讀出PT／INR值,，適用于血栓防治門診、急診或者夜間監(jiān)測,，甚至可以像血糖儀一樣在家里應用,。

  　現(xiàn)市售的商品PT試劑都標有ISI，只要能夠測定PT,，即可根據(jù)公式算出INR,。

  使用INR使PT測定標準化，改善了監(jiān)測的準確性,，提高了不同試劑和測試系統(tǒng)的可比性，但仍存在一些問題,。

　  1．INR測定的準確性與試劑的ISI有關(guān),。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大,。

  　2．儀器系統(tǒng)對ISI值的影響,。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI(Local ISI),，以進一步減少誤差,。

    3．INR系統(tǒng)在華法林治療初期和在篩選肝病患者的凝血病方面缺乏可靠性。

  　有研究顯示,，凝血酶原的抗原水平比胛更能反映華法林實際的抗栓水平,。

    由于外源性凝血系統(tǒng)相關(guān)的凝血因子在肝臟合成，肝功能損害時合成減少和／活性減低,，因此PT／INR除用于監(jiān)測口服抗凝藥物以外,，還可以作為肝功能指標判斷肝臟疾患的嚴重程度，輔助診斷重癥肝炎和作為肝臟移植的主要監(jiān)測指標,；篩選術(shù)前出血的高?；颊撸蛔鳛镈IC的診斷指標之一。

　  肝素在治療劑量雖然可以增強華法林的抗凝療效,，但PT／INR僅輕度延長,，PT不能用于溶栓或者肝素抗凝監(jiān)測。

　  (四)血栓防治門診的配置

　  1．硬件配置床旁或者中心實驗室凝血測定儀,，低溫冰柜,，抗凝藥品華法林，資料柜,。

　  2．軟件配備抗凝病人數(shù)據(jù)庫,，病人登記表，觀察隨訪表,，監(jiān)測和用藥手冊(供病人使用),，用藥手冊記錄每次門診用藥的劑量、INR測定值及其調(diào)整后的劑量,，不良事件,，下次就診時間等。

　  3．人員配備主管人員1名,，負責管理,、不良反應處理、醫(yī)師培訓和病人教育,；輔助醫(yī)師2名,，護士1名，負責出門診,、登記資料,、數(shù)據(jù)處理。

　  血栓防治門診的任務包括：血栓性疾病防治,、康復方面的宣教,、咨詢；心房顫動病人房內(nèi)血栓形成和腦栓塞的診斷,、預防和治療,；各種瓣膜病和換瓣術(shù)后病人的長期抗凝；深靜脈血栓形成的診斷,、預防和治療,；急性肺栓塞或慢性血栓性肺動脈高壓的診斷和治療；住院抗栓治療的病人,，出院后在門診繼續(xù)抗栓治療,；學術(shù)推廣和病人教育。

七,、長期口服抗凝藥物病人的手術(shù)

　  如病人遇擇期或急診手術(shù),，應盡可能在手術(shù)時將INR降至1．0～1．5水平,。

　  Dearon等發(fā)現(xiàn)，停用華法林至INR為1．5約需要4天,，恢復用藥3天后INR可達到2．0,。如果在術(shù)前4天停用抗凝藥物，術(shù)后當日恢復,，那么圍術(shù)期將至少有4天為血栓高風險期,。

  　手術(shù)前有4種處理方法可供選擇：第一，術(shù)前停華法林4—5日,，術(shù)后恢復,，并加用低劑量肝素(5000U皮下注射)；第二,，術(shù)前停華法林4—5日,，代之以術(shù)前使用低劑量肝素5000U皮下注射或預防劑量的低分子肝素，術(shù)后使用低劑量肝素(或低分子肝素)和華法林,；第三,，術(shù)前停華法林4—5日，代之以全劑量肝素或低分子肝素,，如為靜脈肝素,，則于術(shù)前5小時停用；第四,，術(shù)前4—5日開始降低華法林劑量至INR 1．3—1．5,，術(shù)后恢復華法林，并可輔以低劑量肝素,。

　  如何處理術(shù)前后的抗凝問題主要依據(jù)病人發(fā)生血栓栓塞的危險性,。慢性房顫病人血栓栓塞的風險較低，術(shù)前停用一段時間的華法林可以接受,；如果是機械瓣換瓣的病人,，又合并房顫,，病人是不允許出現(xiàn)抗凝的“真空”狀態(tài)的,，必須輔以低分子肝素(肝素)。

　  在機械瓣換瓣病人擇期非心臟手術(shù)時,，華法林于術(shù)前5日停止應用,，用低分子肝素至手術(shù)當日的凌晨，手術(shù)日晚開始恢復應用低分子肝素,，同時口服華法林,，達到目標INR后，停用低分子肝素,。

  　正在接受華法林治療的患者急診手術(shù)麻醉爭議很大,，有人報告了950例正在口服抗凝藥物治療的患者,，區(qū)域阻滯達1000人次，結(jié)果未發(fā)生問題,；Wu報道180例正在口服抗凝藥物的患者,，接受硬膜外或腰麻，同樣沒有發(fā)生任何并發(fā)癥,，但多數(shù)學者持保留態(tài)度,，因一旦發(fā)生后果將對患者非常不利。

  　預期麻醉和手術(shù)的病人,，可以考慮給予華法林拮抗劑維生素K1靜脈注射,。維生素K1靜脈用藥后，凝血酶原時間或INR在6～8小時內(nèi)明顯下降,，直到12—24小時才可得到糾正,，因此麻醉前霈再次監(jiān)測INR或凝血酶原時間。在使用維生素K1拮抗華法林作用的同時,，血栓高群患者應當配合應用低分子肝素,。

  　除非椎管內(nèi)麻醉對某一患者較全麻確有無可爭議的明顯優(yōu)點，否則為安全起見,，應盡量避免醫(yī)源性椎管內(nèi)出血的可能性,，選用全麻。

  　手術(shù)后恢復華法林用藥時,，應同時加用低劑量靜脈或皮下肝素至少4—5天,，因為華法林口服后需經(jīng)3～7天才出現(xiàn)抗凝作用，通過監(jiān)測INR,，調(diào)整好口服抗凝藥的劑量,。