1 HIT發(fā)病機(jī)制
肝素類似物進(jìn)入血液后,，與血小板因子Ⅳ（PF4）結(jié)合，形成PF4/肝素復(fù)合物,，表達(dá)新的抗原決定簇,，并與IgG抗體結(jié)合。該復(fù)合物能通過與血小板,、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面Fcγ受體（FcγR）結(jié)合使其活化,，引起血小板微顆粒釋放、纖維蛋白原表面受體上調(diào)及血小板聚集,，大量血小板被消耗,，從而使血栓形成,，發(fā)生HIT。
人體內(nèi)FcγR分為FcγRⅠ,、FcγRⅡ和FcγRⅢ,。FcγRⅠ主要存在于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞膜表面；FcγRⅡ廣泛表達(dá)于幾乎所有骨髓細(xì)胞表面,，有FcγRⅡa,、Ⅱb等異型；FcγRⅢa表達(dá)于巨噬細(xì)胞,、肥大細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞表面,，FcγRⅢb僅在中性粒細(xì)胞表面表達(dá)。FcγRⅡ和FcγRⅢ均存在等位基因及功能多態(tài)性,。有研究表明,，血小板表面FcγRⅡa在276位等位基因?qū)?yīng)的氨基酸為QQ，或326位等位基因?qū)?yīng)的氨基酸為RR時(shí),，與PF4/肝素復(fù)合物IgG抗體結(jié)合,，使血小板活化作用增強(qiáng)，被清除增加,，且在131位等位基因?qū)?yīng)的氨基酸為RR時(shí),，與PF4/肝素復(fù)合物IgG抗體結(jié)合，使單核細(xì)胞活化作用增強(qiáng),，明顯促進(jìn)血栓形成,；PF4/肝素復(fù)合物IgG抗體還可與血小板表面FcγRⅢa結(jié)合，促進(jìn)血小板清除,，在FcγRⅢa158位等位基因?qū)?yīng)的氨基酸為VV時(shí)，這種作用增強(qiáng)［3］,?？梢姡?/span>FcγRⅡ和FcγRⅢ等位基因多態(tài)性在促進(jìn)HIT發(fā)病中意義重大,。此外,，CD148作為一種表達(dá)在細(xì)胞表面的酪氨酸磷酸酶，能影響FcγRⅡa功能,，增加HIT易感性,。中性粒細(xì)胞表面FcγRⅡa也可與PF4/肝素復(fù)合物IgG抗體結(jié)合，促進(jìn)血栓形成,，參與HIT發(fā)?。?/span>3］（圖1）。
2 流行病學(xué)特點(diǎn)
前瞻性研究發(fā)現(xiàn),，普通肝素和/或低分子量肝素治療患者中HIT發(fā)病率為0.6%～5%［4］,，且與藥物和患者個(gè)體差異均有關(guān)系,。HIT發(fā)病率因素中普通肝素＞低分子量肝素＞磺達(dá)肝素；牛源性肝素＞豬源性肝素,；靜脈內(nèi)注射肝素＞皮下注射肝素,；治療劑量下普通肝素、低分子量肝素誘發(fā)HIT比例分別為1.5%,、1.2%［5］,；預(yù)防劑量下普通肝素、低分子量肝素誘發(fā)HIT比例分別為3%,、1%［6］,。心臟疾病手術(shù)后、布-加綜合征及病情危重患者接觸肝素類似物后更易發(fā)生HIT,，具體原因不明確,，但此類患者血小板活化水平和PF4水平增加。布-加綜合征患者肝素治療后HIT發(fā)病率可達(dá)28.1%［7- 8］,。有研究報(bào)道,，抗PF4/肝素復(fù)合物抗體濃度每增加一單位，30 d內(nèi)發(fā)生血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍［9］,。目前臨床研究結(jié)果存在局限性,，尚需大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)深入研究。
3 臨床評估
HIT一般分急性發(fā)作型,、典型型和遲發(fā)型,。典型型HIT占60%，肝素應(yīng)用后5～10 d發(fā)生血小板降低,；急性發(fā)作型占30%,，肝素應(yīng)用后立即出現(xiàn)血小板降低，可由3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過肝素,、體內(nèi)殘存抗體引起,；遲發(fā)型HIT在平均治療9.2 d后起病，癥狀可在3周左右發(fā)生,。
3.1 4T評分
4T評分是臨床評估罹患HIT可能的最常用工具,，主要評估：①有無血小板減少；②血小板減少時(shí)間,；③是否存在血栓形成,；④有無其它導(dǎo)致血小板減少的病因。Meta分析顯示,，4T評分0～3分患者罹患HIT可能性為0.2%,，4～5分為14%，6～8分為64%,，該方法有很高的陰性預(yù)測值（99.8%）,。盡管如此,，4T評分并不能用于確診HIT。近期一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的前瞻性臨床研究顯示,，4T評分診斷HIT靈敏度較低于之前報(bào)道,，且不同醫(yī)師或觀察者測得的分值一致性有限（Κ＝0.43，95%CI：0.29～0.57）,；4T評分≤3分（HIT可能性低）不足以排除HIT［10］,。
3.2 HIT專家意見概率評分
由于4T評分存在局限性，有學(xué)者提出HIT專家意見概率（HIT expert probability,，HEP）評分,。HEP評分納入了更多臨床指標(biāo)［11］，如血小板計(jì)數(shù)下降程度,、下降時(shí)間,、最小計(jì)數(shù)、血栓,、皮膚壞死,、急性全身性反應(yīng)、出血以及有無其它血小板減少誘因,，每項(xiàng)指標(biāo)評分在-3～+3之間,。研究顯示，HEP評分結(jié)果在觀察者間一致性較高,，陰性預(yù)測值及陽性預(yù)測值與4T評分相當(dāng),。然而，HEP評分系統(tǒng)較為復(fù)雜,、耗時(shí),，具有明顯的應(yīng)用局限性。
3.3 其它評分方法
Messmore等［12］報(bào)道一種簡單的HIT評分方法,，將HIT可能性分為0（低）及1（可能）,。該評分基于有無HIT典型癥狀，并不根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查（除血小板計(jì)數(shù)）結(jié)果,，可有效排除HIT陰性患者。
3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查
HIT實(shí)驗(yàn)室檢查（表1）,，包括檢測PF4/肝素復(fù)合物的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）,、檢測洗滌血小板功能的5- 羥色胺釋放試驗(yàn)（SRA）和肝素誘導(dǎo)血小板活化試驗(yàn)（HIPA）等。ELISA對PF4/肝素復(fù)合物靈敏度很高,，但特異度不高,，檢查周期較長。SRA,、HIPA是HIT診斷金標(biāo)準(zhǔn),，但對實(shí)驗(yàn)室要求很高,，目前僅少數(shù)實(shí)驗(yàn)室能夠檢測。有報(bào)道顯示,，PF4依賴P- 選擇素表達(dá)試驗(yàn)（PEA）和血小板微粒試驗(yàn)（PMA）可用于診斷HIT,，且相對簡單快捷［13］。另有文獻(xiàn)報(bào)道,，通過免疫層析診斷試紙［14］和化學(xué)發(fā)光法檢測FcγRⅡa蛋白水解產(chǎn)物［15］,。
4 治療
臨床上HIT分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型占10%～30%,，有輕度血小板減少,，血小板計(jì)數(shù)可自行恢復(fù)，無需特殊治療,；Ⅱ型具潛在致命性,，應(yīng)立即干預(yù)治療。HIT治療主要是停用肝素,，采用非肝素抗凝藥物,，如來匹盧定（lepirudin）、比伐盧定（bivalirudin）,、磺達(dá)肝素（fondaparinux）,、達(dá)那肝素（danaparoid）、利伐沙班（rivaroxaban）和阿加曲班（argatroban）等［12- 20］,，嚴(yán)密監(jiān)測患者臨床指征和血小板計(jì)數(shù)（圖2）,。阿加曲班是目前比較安全的HIT治療藥物［21］。然而,，最近的成本效用分析顯示,，磺達(dá)肝素治療疑似HIT患者的效費(fèi)比最高［22］。
美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）靜脈血栓栓塞治療最新指南提出：若HIT患者肝素應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)＞1%,，應(yīng)自給予肝素第4日至第14日,，每2～3日檢測一次血小板計(jì)數(shù)；對HIT血栓患者,，若不考慮藥物價(jià)格及可獲得性,，建議用非肝素藥物如來匹盧定、阿加曲班,、達(dá)那肝素抗凝,，腎功能正常者用阿加曲班、來匹盧定和達(dá)那肝素,，腎功能不全者用阿加曲班,，嚴(yán)重血小板減少伴出血者輸注血小板；對無血栓HIT患者，建議用阿加曲班,、來匹盧定和達(dá)那肝素,；血小板計(jì)數(shù)為150×109/L以下時(shí)，不建議用維生素K拮抗劑,；對急性HIT患者（HIT抗體陽性）,，建議用比伐盧定，并推遲擇期手術(shù),，其中冠狀動脈介入手術(shù)患者應(yīng)選擇比伐盧定或阿加曲班,；對有HIT史但肝素抗體陰性需外科手術(shù)患者，可短期應(yīng)用肝素［23］,。此外,，血小板輸注、血漿置換和肝素再暴露療法,，也在一些患者中取得了療效,。HIT治療復(fù)雜，個(gè)體化差異明顯,。
國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道HIT多發(fā)生于透析,、心血管外科手術(shù)患者，但越來越多研究報(bào)道也可發(fā)生于心血管,、腦血管和外周血管介入治療過程,。HIT抗體可留存3～4個(gè)月，期間再次給予肝素可明顯加劇HIT發(fā)生發(fā)展,。有學(xué)者認(rèn)為,，HIT是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療過程中冠狀動脈支架內(nèi)急性血栓形成的重要原因之一。冠狀動脈旁路移植術(shù)患者HIT抗體檢出率可高達(dá)1/5［24］,，且50%以上心室輔助裝置植入術(shù)后患者中可檢出抗PF4/肝素復(fù)合物抗體,。這些患者均有較高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn),，風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)3.8（P＝0.043）［25］,。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)是主動脈狹窄患者，尤其是不能外科手術(shù)及手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者的替代治療方案,。此類患者發(fā)生HIT時(shí)給予阿加曲班治療安全有效［26- 27］,。此外，HIT是腦血管介入手術(shù)罕見并發(fā)癥［28］,。有研究報(bào)道頸內(nèi)動脈瘤栓塞治療中發(fā)生HIT及動脈栓塞［29］,，也有報(bào)道HIT能導(dǎo)致頸動脈支架內(nèi)急性閉塞［30］。另有研究報(bào)道下肢血管植入含肝素載藥支架后發(fā)生急性支架內(nèi)閉塞,，并診斷為HIT［31］。Canaud等［32］報(bào)道腹主動脈瘤支架植入術(shù)后發(fā)生HIT及支架內(nèi)血栓栓塞。田玉龍等［33］報(bào)道下肢深靜脈血栓介入治療后發(fā)生HIT伴血栓形成,。Kasirajan［34］報(bào)道27例患者植入含肝素載藥支架后出現(xiàn)HIT,。
目前，魚精蛋白作為肝素拮抗劑在介入手術(shù)中有廣泛應(yīng)用,。最近研究顯示,，魚精蛋白與肝素組成的多分子復(fù)合物可導(dǎo)致術(shù)后免疫反應(yīng)，誘發(fā)血栓事件,；抗魚精蛋白/肝素復(fù)合物抗體與抗PF4/肝素復(fù)合物抗體有多個(gè)相似特征,，此類免疫反應(yīng)較HIT發(fā)生早，多在術(shù)后5 d內(nèi),，其機(jī)制尚不明確［35］,。HIT研究對于介入治療預(yù)后有積極意義。
5 結(jié)語
臨床上HIT發(fā)生率較低,，但危害大,，發(fā)病機(jī)制仍不明確，及時(shí)有效地作出診斷和治療十分重要,。HIT臨床診斷率高,，但仍存在假陽性和假陰性情況，使部分患者受到過度治療或不能及時(shí)治療,。此外,，HIT治療藥物及手段有限，還需探索更有效的針對性藥物及措施,。
