疾病簡(jiǎn)介

慢性ITP多發(fā)病于20~50歲之間,，女性發(fā)病率較男性高2~3倍,，絕大多數(shù)慢性ITP患者缺乏前驅(qū)癥狀或病因。本病起病隱襲,、癥狀多變,，有些病例除發(fā)現(xiàn)血小板減少外，可無(wú)明顯臨床癥狀和體征,，多數(shù)病例的臨床表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)和瘀班,。

發(fā)病機(jī)制

慢性ITP起病隱襲，多數(shù)患者病因不清少數(shù)與感染有關(guān)。感染發(fā)生時(shí),，巨噬細(xì)胞上的Fc受體和C3b受體數(shù)量增多,，親和力增高,，使裹有PAIgG的血小板更易被破壞,。同時(shí)，細(xì)菌可直接損害巨核細(xì)胞,，使血小板的產(chǎn)生減少,。

1．免疫因素 ITP患者中，NK細(xì)胞的數(shù)目正常但其活性降低,，它與ITP患者T細(xì)胞免疫功能的異常一起,，導(dǎo)致了B細(xì)胞分泌抗體，從而引起了血小板的破壞,。

慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗體,。若將慢性ITP患者的血漿輸給正常人，可在1~3h內(nèi)使受血者的血小板減少,，如將正常人的血小板輸給本病患者,，結(jié)果在12~24h內(nèi)遭到破壞（正常人血小板在體內(nèi)存活期為8~10天）。妊娠期本病患者分娩的嬰兒的血小板亦減少,。多數(shù)ITP患者的血小板表面可檢測(cè)到抗體,，稱為血小板相關(guān)抗體（PAIg），ITP患者的相關(guān)抗體的類型有IgG,、IgM,、IgA，大多數(shù)為PAIgG,。在ITP患者,，PAIgG值均明顯高于正常對(duì)照者及非免疫性血小板減少性紫癜患者。PAIgG增高的陽(yáng)性率可高達(dá)80%~90%,，甚至100%,。PAIgG增高值與血小板數(shù)及血小板壽命呈負(fù)相關(guān)。多數(shù)人報(bào)道ITP治療后,，原來(lái)減少的血小板數(shù)有所回升,，而升高的PAIgG則降低或甚至降至正常，也有并不下降的,。PAIgG增高的原因尚不清楚,，可能為非特異性的現(xiàn)象。絕大多數(shù)ITP血小板表面相關(guān)免疫球蛋白為IgG,，其中單為PAIgG約占70%以上,，另有PAIgG與IgA或IgM同時(shí)存在。ITP患者的PAIgG亞型中以PAIgG1為多見(jiàn)，約94%,；有些病例為PAIgG1與 PAIgG3同時(shí)存在（49%）,，或PAIgG1或 PAIgG4同時(shí)存在（31%），有少數(shù)病例與PAIgG2同時(shí)存在（2%）,，而PAIgG3或PAIgG4單獨(dú)存在者甚少見(jiàn),。30%~70%的ITP患者有血小板相關(guān)補(bǔ)體PAC3的增高。一般情況下,，PAC3的增高與PAIgM的增高相關(guān),。還有循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）與細(xì)胞免疫因素及血小板減少也有一定關(guān)系。

ITP患者的相關(guān)抗原有兩類：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa為多見(jiàn) ,，GPⅠb較少見(jiàn),；②與血小板膜緊密粘附的循環(huán)分子（外來(lái)抗原）。

血小板破壞的機(jī)制是由于血小板抗體與其相關(guān)抗原結(jié)合后引起的,。當(dāng)血小板抗體以其Fab片段與血小板相關(guān)抗原結(jié)合后,，抗體分子的Fc片段暴露，并與巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合,，導(dǎo)致血小板被吞噬破壞,。通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)如C3裂解產(chǎn)物C3b附著血小板表面，與巨噬細(xì)胞C3b受體結(jié)合也導(dǎo)致血小板吞噬,。另外,，血小板破壞還與巨噬細(xì)胞的活性水平有關(guān)，所以病毒感染時(shí)血小板更易破壞,。

2．遺傳因素ITP曾在單精合子的雙胞胎和幾個(gè)家族中發(fā)現(xiàn),，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在同一家族中有自身抗體產(chǎn)生的傾向。ITP的組織相容性抗原的研究表明,，ITP尤其好發(fā)于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者,，并且與治療反應(yīng)密切相關(guān)，HLA-DR4型患者對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素療效較好,，而HLA-DRB1*0410型患者對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳,，HLA-DRB1*1501型患者對(duì)脾切除效果不佳。但是目前的研究還沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明ITP的發(fā)病與特異性主要的組織相容性抗原的多態(tài)性有關(guān),。

3．肝和脾的作用 血小板來(lái)源于骨髓巨核細(xì)胞,，離開(kāi)骨髓腔后1/3被滯留于脾。脾也是產(chǎn)生血小板抗體的器官,，體外培養(yǎng)證實(shí)慢性ITP患者脾能產(chǎn)生血小板特異性IgG,。患者脾臟組織中的IgG量比正常對(duì)照者多5～55倍,，約有0.5%～3.5%的ITP脾臟的IgG可與自身血小板或同種血小板相結(jié)合,?；颊咂⑴K每日平均所產(chǎn)生的抗體良比每日血小板最大結(jié)合的需要量高許多倍。目前研究結(jié)果認(rèn)為,，抗血小板抗體的合成首先在脾臟,，骨髓和其他淋巴組織也有產(chǎn)生；皮質(zhì)激素能抑制骨髓產(chǎn)生 IgG,，但不能抑制脾細(xì)胞產(chǎn)生IgG,。被抗體結(jié)合的血小板也主要是在脾破壞，其次是肝,，肝破壞受體作用較重的血小板,，破壞也較急劇,，正常血小板平均壽命為 7～11天,，患者發(fā)病期間血小板壽命明顯縮短（約僅1～3天），急性型更短,。血小板更新率加速4～9倍,。

4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多見(jiàn)于女性，青春期及絕經(jīng)期前易發(fā)病,，妊娠期有時(shí)復(fù)發(fā),，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激單核-巨噬細(xì)胞對(duì)抗體結(jié)合血小板的清除能力所致；對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)雌激素可明顯刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬能力,。2）毛細(xì)血管脆性增高可加重出血,。

綜上所述，本病的發(fā)生主要是由于患者血清中存在著免疫性抗體,，使血小板存活期縮短,，血小板破壞增加，血小板減少,。在部分患者,，巨核細(xì)胞也可能受到抗體的影響而發(fā)生量和質(zhì)的改變。大量研究結(jié)果已證實(shí),，抗體與血小板結(jié)合后與抗原提呈細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞）的Fc受體結(jié)合,，后者在共剌激分子CD40與CD154的協(xié)同作用下活化，釋放多種細(xì)胞因子促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖,，同時(shí)B細(xì)胞的Ig受體識(shí)別血小板抗原并合成大量的抗血小板抗體,。

臨床表現(xiàn)

1．起病 慢性ITP以中青年女性為多見(jiàn)，男﹕女為1﹕3,，一般起病緩慢或隱襲。急性型常見(jiàn)于兒童,，男女比例相近,，以秋冬季發(fā)病多見(jiàn),。約80%病人在起病前1～3周有上呼吸道感染特別是病毒感染史如：風(fēng)疹、水痘,、麻疹等,。起病急驟，可有畏寒,、發(fā)熱,。慢性型以中青年女性為多見(jiàn)，男﹕女為1﹕3,，起病較隱襲,、緩慢。

2．出血 出血癥狀相對(duì)較輕,，常呈持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作,，持續(xù)發(fā)作是血小板減少，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月,。緩解時(shí)間長(zhǎng)短不一,，可為一月、數(shù)月或熟年,。主要表現(xiàn)為皮膚,、粘膜大小不等的瘀點(diǎn)、瘀班,，分布不均,，可發(fā)生于任何部位，常先出現(xiàn)于四肢,，尤以四肢遠(yuǎn)端多見(jiàn),。粘膜出血程度不一，以鼻及齒齦為多見(jiàn),，口腔粘膜出血,、血皰次之，血尿及胃腸道出血也可見(jiàn)到,。女性患者常以月經(jīng)過(guò)多為主要表現(xiàn),。本病在搔抓皮膚或外傷后，可發(fā)生皮膚瘀斑,，但關(guān)節(jié)和視網(wǎng)膜出血少見(jiàn),。出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)相關(guān)。當(dāng)外周血小板計(jì)數(shù)〈20×109/L,，可并發(fā)嚴(yán)重的出血癥狀,。在老年患者（>60歲），當(dāng)外周血小板計(jì)數(shù)相同條件下,，其出血嚴(yán)重程度明顯高于年輕ITP患者,。本病出血原因主要為血小板減少,，此外，血小板功能障礙也可能起作用,。

慢性型出血癥狀相對(duì)較輕,，常反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)周或數(shù)月,，甚至遷延數(shù)年,，很少自然緩解者，經(jīng)治療后能達(dá)長(zhǎng)期緩解者僅10%～15%,。

3．其他 出血過(guò)多,、病程持續(xù)過(guò)久者可有貧血。本病一般脾不大,，但反復(fù)發(fā)作者可有輕度脾腫大,。

診斷

本病應(yīng)根據(jù)出血癥狀、多次化驗(yàn)檢查血小板減少,、出血時(shí)間延長(zhǎng),、體格檢查脾不增大或輕度增大,，骨髓巨核細(xì)胞增多或正常,，伴有成熟障礙，抗血小板抗體增高,，排除繼發(fā)性血小板減少癥為主要診斷標(biāo)準(zhǔn),。1986年中華血液學(xué)會(huì)全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議對(duì)本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下；

1）多次化驗(yàn)檢查血小板減少,。

2）脾臟不增大或僅輕度增大,。

3）骨髓檢查巨核細(xì)胞增多或正常，并有成熟障礙,。

具備下列5項(xiàng)中任何一項(xiàng)者：①潑尼松治療有效,。②脾切除治療有效。③血小板相關(guān)IgG增多,。④血小板相關(guān)C3增多,。⑤血小板壽命測(cè)定縮短。

對(duì)診斷是否必須有骨髓檢查爭(zhēng)議很大,，美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為如果患者年齡小于60歲,，臨床表現(xiàn)典型就不必行骨髓檢查，但對(duì)要行脾切除,、或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素治療效果不佳者,，應(yīng)行骨髓檢查。許多兒科醫(yī)生都主張患兒在接受腎上腺皮質(zhì)激素治療前必須進(jìn)行骨髓檢查以排除急性白血病,。另外,，對(duì)臨床表現(xiàn)不典型的患者,，如表現(xiàn)為倦怠、無(wú)力,、持續(xù)性發(fā)熱,、骨關(guān)節(jié)疼痛，不能解釋的大紅細(xì)胞癥或中性白細(xì)胞減少癥則必須行骨髓檢查,。

治療

慢性ITP常呈間歇性反復(fù)發(fā)作,，各種感染都可加重血小板的破壞，使外周血血小板計(jì)數(shù)進(jìn)一步降低,，出血癥狀加劇,，因此慢性ITP患者應(yīng)注意感染的預(yù)防。治療應(yīng)考慮病人的年齡,、嚴(yán)重程度,、預(yù)期的自然病程。血小板明顯減少,、出血嚴(yán)重者應(yīng)絕對(duì)臥床休息,，防止外傷，避免應(yīng)用降低血小板數(shù)量及抑制血小板功能的藥物,。治療的目的是控制出血癥狀,，減少血小板破壞，提高血小板數(shù)量,。治療原則：①血小板數(shù)>50×10^9/L ,，或>30～50×10^9/L ，無(wú)癥狀或僅有輕微紫癜,，罕見(jiàn)發(fā)生重度出血,，常規(guī)不需要治療，不宜用糖皮質(zhì)類固醇或靜脈注射大劑量丙種球蛋白,；②血小板數(shù)20～30×10^9/L 或<50×10^9/L,，伴有明顯的黏膜出血或潛在出血的危險(xiǎn)因素（如高血壓，胃潰瘍等）者,，有治療指征,，可用糖皮質(zhì)類固醇；③血小板數(shù)<20×10^9/L,，有明顯黏膜出血或有嚴(yán)重威脅生命的出血患者應(yīng)該立即住院,，行重危護(hù)理，應(yīng)用大劑量靜脈糖皮質(zhì)類固醇治療,，靜脈注射大劑量丙種球蛋白和輸注血小板,；④經(jīng)內(nèi)科治療4～6周，血小板數(shù)仍<30×10^9/L,，有出血癥狀,，可行脾切除治療,，亦根據(jù)血小板數(shù)作必要的術(shù)前準(zhǔn)備；⑤ 經(jīng)初步治療（糖皮質(zhì)類固醇）或脾切除后,，血小板數(shù)<30×10^9/L,，有活動(dòng)性出血，最常推薦的治療為靜脈注射大劑量丙種球蛋白,，糖皮質(zhì)類固醇,，副脾切除和其他適當(dāng)?shù)乃幬铩?/p>

ITP患者的治療選擇為：第一線治療包括口服強(qiáng)的松，靜脈注射大劑量丙種球蛋白,，抗-D免疫球蛋白及脾切除,；第二線治療為長(zhǎng)春新堿、硫唑嘌呤,、環(huán)磷酰胺,、達(dá)那唑及氨苯砜。處于調(diào)研性的治療有蛋白A免疫吸附,、α-干擾素,、肝素、他莫西芬,、環(huán)孢菌素及聯(lián)合化療,。目前常用的治療方法如下。

（一）一般支持治療 對(duì)急性出血嚴(yán)重,，應(yīng)注意休息,，防止各種創(chuàng)傷及顱內(nèi)出血?？捎靡话阒寡幬锶绨步j(luò)血、氨甲環(huán)酸,、止血敏,、立止血等。出血嚴(yán)重時(shí)可輸新鮮血,。采血后6小時(shí)內(nèi)輸入為宜,，可保持80%～90%血小板活力，而采血后24小時(shí)者,，其活力明顯下降,，一般不應(yīng)采用。

（二）腎上腺糖皮質(zhì)激素 是治療本病的首選藥物,，其作用機(jī)理為：①可能減少血小板抗體生成,，抑制抗體與血小板結(jié)合和（或）阻滯單核-巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)合抗體的血小板清除作用，減少血小板的過(guò)多破壞和在脾臟內(nèi)的阻留,，使血小板壽命延長(zhǎng),；②降低毛細(xì)血管脆性,，改善出血癥狀；③刺激骨髓造血,。對(duì)急性型和慢性型急性發(fā)作的出血癥狀均有一定療效,，近期有效率達(dá)70%～90%，但停藥易復(fù)發(fā),。強(qiáng)的松常用劑量為每日1～2mg/Kg 30～60mg,，分3次口服，肝功能較差或長(zhǎng)期對(duì)強(qiáng)的松無(wú)效者可改用強(qiáng)的松龍,。癥狀嚴(yán)重者可短期應(yīng)用地塞米松或甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注,，多數(shù)患者用藥后數(shù)天出血停止，約80%患者血小板數(shù)在2周內(nèi)有所上升,，待血小板恢復(fù)至正?；蚪咏：笾饾u減量，小劑量（每日5～10mg）維持治療約3～6個(gè)月,。本病用激素治療后長(zhǎng)期緩解者約在10%～30%,，大多數(shù)病例仍反復(fù)發(fā)作。腎上腺皮質(zhì)激素的療效與血小板抗體的濃度有一定關(guān)系,；抗體濃度不甚高者療效好,，濃度較高或陰性者療效較差。

（三）脾切除 脾切除可減少血小板抗體的產(chǎn)生,，消除血小板破壞的主要場(chǎng)所,，是本病的有效治療方法之一。適應(yīng)癥：①糖皮質(zhì)激素治療3～6個(gè)月無(wú)效,；②糖皮質(zhì)激素治療雖有效但發(fā)生對(duì)激素依賴性,，即在停藥或減量后復(fù)發(fā)或需較大劑量（10mg/d以上）維持者；③對(duì)糖皮質(zhì)激素有禁忌者,，懷孕6個(gè)月以內(nèi)有嚴(yán)重出血者,；④51Cr標(biāo)記血小板體表掃描脾區(qū)放射指數(shù)較高或脾與肝的比值增高者；⑤有顱內(nèi)出血傾向者,。目前國(guó)外有主張慢性型患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療2～3周血小板數(shù)不能維持正常者宜選折性脾切除,。約70%病例脾切除后1周內(nèi)血小板恢復(fù)正常，必須維持2個(gè)月以上者方為有效,，其中2/3可達(dá)不同程度的緩解,，其余病例無(wú)效。無(wú)效或復(fù)發(fā)的病例術(shù)后可再用激素治療,，部分病例仍可有效,。影響脾切除療效的因素有：術(shù)前患者血小板抗體濃度較高，留有副脾，或用51Cr標(biāo)記血小板體表掃描破壞血小板主要部位不在脾臟者,，老年患者,。出血嚴(yán)重者手術(shù)死亡率高。年齡小于2歲切脾可影響免疫功能（易發(fā)生不易控制的感染）,。心臟病不能耐受手術(shù)或妊娠期均不宜手術(shù),。為了保證手術(shù)順利進(jìn)行，防止術(shù)中出血,，手術(shù)前后仍可用激素治療,。

（四）免疫抑制劑治療 因非激素類免疫抑制劑除了非特異性抑制免疫反應(yīng)外，還有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和阻止細(xì)胞分裂的作用,，所以目前一般不作首選治療,。治療適應(yīng)癥：①長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素療效不明顯；②脾切除后無(wú)效或復(fù)發(fā),；③對(duì)糖皮質(zhì)激素禁忌,，又不適宜切脾者；④初治后數(shù)月至數(shù)年后復(fù)發(fā)的病例,。通常與糖皮質(zhì)激素合用,。

1．長(zhǎng)春新堿（VCR） 1.5～2mg/次，每周1～2次,，靜脈滴注維持6～8小時(shí)對(duì)難治型病例較好,，療效需4～6周。一般用藥后1～2周血小板即回升,，停藥后約2～3周大多數(shù)病例又可復(fù)發(fā),；也有間歇性給藥而可維持血小板不下降的報(bào)告。該藥副作用為周圍神經(jīng)病變,。

2．環(huán)磷酰胺 口服量為每日50～200mg,；或靜脈注射，每隔3～4周一次,，每次400～600mg,，一般需3～6周才獲效果，血小板回升后再維持4～6周,。

3．硫唑嘌呤1.5～3.5mg/Kg·d，分3次口服,。一般需治療數(shù)月后才見(jiàn)療效,，該藥較為安全,，可以長(zhǎng)期維持治療,，但完全緩解者不多見(jiàn),。臨床上與強(qiáng)的松合用,，療效更佳,。

最近有人報(bào)告用西艾克（硫酸長(zhǎng)春新堿vindestine）治療ITP，并認(rèn)為療效優(yōu)于VCR,。這些藥物可能有效,，但都有嚴(yán)重的副作用，應(yīng)慎用,。

（五）大劑量丙種球蛋白靜脈滴注 （IVIG） 主要用于對(duì)糖皮質(zhì)類固醇或其他化療無(wú)反應(yīng)或有禁忌的患者,，血小板<20×109/L或有潛在出血危險(xiǎn)的患者。作用機(jī)理：阻斷Fc受體,；IgG制劑中抗獨(dú)特型抗體阻斷自身抗體結(jié)合到循環(huán)的血小板,；免疫調(diào)節(jié)作用。用量為靜脈滴注0.2～0.4g/Kg·d,，連續(xù)5天,。75%患者有血小板數(shù)增加，半數(shù)患者達(dá)到正常水平,。一般3～4周內(nèi)血小板數(shù)回到治療前水平,。

（六）抗-（Rh）D免疫球蛋白 作用機(jī)理：①可逆性Fc受體阻斷，抗體包被的紅細(xì)胞與抗體包被的血小板與脾巨噬細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,，減少了抗體包被血小板的清除,。②免疫調(diào)節(jié)作用。③抗體包被的紅細(xì)胞對(duì)脾臟的直接作用,，產(chǎn)生脾切除樣作用,。用藥劑量為20～75μg/Kg·d，用藥后一般10天內(nèi)有血小板增加反應(yīng),?？捎糜诩甭訧TP患者的起始治療（誘導(dǎo)治療3次），也用于維持治療（7～10次）,，可長(zhǎng)期應(yīng)用（一年）推遲或免除脾切除,，爭(zhēng)取得到自發(fā)緩解的機(jī)會(huì)。

（七）輸新鮮血及輸血小板懸液 主要用于搶救危重出血,、外科手術(shù)或有嚴(yán)重并發(fā)癥,。血小輸入后存活時(shí)間短，且反復(fù)輸注不同抗原血小板,，患者體內(nèi)可產(chǎn)生相應(yīng)的同種抗體,，結(jié)果可血小板輸注反應(yīng)與輸入血小板迅速破壞而無(wú)效。

（八）其他 ①最近用達(dá)那唑（danazol）治療難治性ITP獲得某些成效,。該藥是一種人工合成的無(wú)男性化副作用的蛋白同化激素，其作用可能是對(duì)抑制性T細(xì)胞作用,，使血小板抗體產(chǎn)生減少，提高血小板數(shù)量,，劑量為每日200～400mg，可與皮質(zhì)激素合用,，1～6周出現(xiàn)療效,。；②血漿置換可清除抗體或免疫復(fù)合物,，可在短期內(nèi)迅速減少大量抗血小板抗體,，提高血小板數(shù)量，適于新發(fā)作的急性型病人或嚴(yán)重出血病例,，對(duì)慢性型可獲暫時(shí)療效。③氨肽素：成人口服量為1g每日3次,，連續(xù)2個(gè)月,。④脾區(qū)放射治療。⑤氨苯砜（DPS）治療老年ITP,。其誘導(dǎo)緩解的機(jī)制尚不清楚,，可能影響巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。單獨(dú)應(yīng)用劑量為75mg/ 日,。⑥小劑量肝素 已經(jīng)證實(shí)肝素可中和血小板第4因子（PF4）對(duì)巨核細(xì)胞的抑制作用，使巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育得以恢復(fù),。⑦抗CD40L單克隆抗體：能特異性抑制ITP患者自身抗體的產(chǎn)生,，美國(guó)1997年已用于治療SLE和ITP。⑧美羅華（抗CD20抗體）其作用機(jī)理可能是干擾了免疫發(fā)病機(jī)制,，使產(chǎn)生血小板抗體的B細(xì)胞明顯減少,。應(yīng)用劑量375mg/m2靜脈滴注，每周一次,，共4周。用藥后3周血小板開(kāi)始上升,。用于治療難治性ITP有效率可達(dá)50%,，作用持續(xù)>6個(gè)月。⑨聯(lián)合治療：僅適用于單用類固醇,、IVIG、IV抗-D無(wú)效的難治性ITP患者，治療措施為CHOP聯(lián)合化療,、長(zhǎng)春新堿+IVIG+甲基強(qiáng)的松龍,，對(duì)于血小板數(shù)極低的高危嚴(yán)重出血患者可聯(lián)合用IVIG和IV抗 –D。