八年前,，塔瓦佐尼（Tavazoie）家族的三兄弟決定向癌癥開(kāi)戰(zhàn),，他們想開(kāi)發(fā)全新的抗癌藥物研發(fā)平臺(tái)，以尋找前所未有抗癌新藥,。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的努力,，2012年，任職于洛克菲勒大學(xué)的腫瘤學(xué)家索哈伊·塔瓦佐尼（Sohail Tavazoie）在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)布了他們的最新抗癌藥篩選平臺(tái)[1],。

這篇文章不僅證實(shí)了他們基于RNA層面研發(fā)新藥的可行性,。更重要的是，他們有個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)：與心血管疾病[2]和阿爾茨海默病[3]有關(guān)的載脂蛋白E（ApoE）竟然還是抗癌先鋒,。這個(gè)蛋白不僅可以作用于癌細(xì)胞,，降低癌細(xì)胞的侵襲性；還可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,，阻止新血管的生成,。

索哈伊·塔瓦佐尼

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的主動(dòng)性被抑制了，轉(zhuǎn)移的通道也沒(méi)了,，這一下子就把癌細(xì)胞困在原發(fā)灶了,。不過(guò)，癌細(xì)胞不會(huì)坐以待斃,，它會(huì)產(chǎn)生幾種小RNA,，干擾ApoE的生成，然后順利脫離原發(fā)灶,。

機(jī)制倒是搞清楚了,。但ApoE能抗癌？這可是頭一回聽(tīng)說(shuō),。

為了進(jìn)一步證實(shí)ApoE的抗癌能力,。索哈伊團(tuán)隊(duì)查詢了不少資料。

實(shí)際上早在上個(gè)世紀(jì)九十年代,，有三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室[4-6]從肝臟里面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫肝X受體的基因,。數(shù)年之后，研究人員發(fā)現(xiàn),，這個(gè)基因參與到了脂質(zhì)代謝的調(diào)控,。其中，ApoE基因的表達(dá),，就是受肝X受體調(diào)控的[7],。

一直以來(lái)被我們視為“好”脂蛋白的高密度脂蛋白的形成就與ApoE有關(guān)。因此,，一大波的藥企看到了治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)會(huì),，紛紛開(kāi)發(fā)靶向肝X受體的激動(dòng)劑，以促進(jìn)ApoE的生成,。2002年加州大學(xué)圣迭戈分校的Peter Tontonoz教授與葛蘭素史克的科學(xué)家率先在小鼠體內(nèi)證實(shí),，肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá),，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[8]。

既然GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá),，那索哈伊團(tuán)隊(duì)接下來(lái)要做的事情就簡(jiǎn)單多了,。他們決定直接在癌癥模式小鼠身上試試GW3965，看看效果,。

正常細(xì)胞合成ApoE蛋白的能力,，在癌細(xì)胞里面被抑制了。癌細(xì)胞表面的LRP1沒(méi)有見(jiàn)到ApoE就「唆使」癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LRP8沒(méi)有見(jiàn)到ApoE就開(kāi)啟血管生成模式[1],。

經(jīng)過(guò)2年左右的努力，2014年索哈伊團(tuán)隊(duì)再次在《細(xì)胞》上發(fā)文,，證實(shí)肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達(dá),，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且他們還發(fā)現(xiàn),，將GW3965與免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體等抗癌藥物聯(lián)用,，可以大幅提高抗癌效果[9]。

LXR激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)多種組織器官合成ApoE,，抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和血管生成[9]

這個(gè)研究確定了肝X受體可以作為治療癌癥的新靶點(diǎn)。但是,，讓他們沒(méi)想到的是,，GW3965給他們準(zhǔn)備了一個(gè)更大的驚喜。

除了降低癌細(xì)胞的侵襲性和抑制血管的生成,，肝X受體激動(dòng)劑GW3965有可能還具備激活免疫系統(tǒng)的能力,。這讓索哈伊很是興奮，畢竟免疫治療現(xiàn)在可是炙手可熱,。

但是當(dāng)時(shí),，他們并不知道背后的具體作用機(jī)制是什么。

正是憑借這個(gè)研究,，索哈伊和他另外兩位兄弟,，哥倫比亞大學(xué)的馬蘇德（Masoud）和賽義德（Saeed），于2010年聯(lián)合創(chuàng)辦的Rgenix獲得了投資人的青睞,，順利拿到融資[10],。

中間三人是塔瓦佐尼家族的三兄弟（左到右：索哈伊、賽義德,、馬蘇德）

他們清楚的認(rèn)識(shí)到,，如果想想在免疫治療時(shí)代獲得更大的成功，他們必須拿下GW3965,，并闡明GW3965激活免疫系統(tǒng)背后的機(jī)制,。

巧的是,，葛蘭素史克在開(kāi)發(fā)GW3965的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)GW3965會(huì)意外的增加體內(nèi)甘油三酯的水平,，這會(huì)增加患者心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),。由于GW3965擺脫不了這個(gè)負(fù)面因素，整個(gè)項(xiàng)目就被束之高閣[10],。

由于索哈伊從GW3965中看到了抗癌效果,，Rgenix理所當(dāng)然地從葛蘭素史克那里獲得了GW3965的開(kāi)發(fā)授權(quán)，并將其命名為RGX-104[10],。

那么RGX-104到底能不能激活免疫系統(tǒng),？這是個(gè)迫在眉睫的重要問(wèn)題。

馬蘇德加入了索哈伊團(tuán)隊(duì),，一起攻克這個(gè)最關(guān)鍵的難題,。

經(jīng)過(guò)4年左右的努力，他們終于揭開(kāi)了所有的謎團(tuán),。

2018年年初,，馬蘇德作為一作，索哈伊作為通訊作者的重磅研究又一次發(fā)在了《細(xì)胞》上[11],。這一次他們證實(shí),，RGX-104除了前面介紹過(guò)的功能之外，還可以通過(guò)促進(jìn)ApoE的產(chǎn)生,，降低體內(nèi)免疫抑制細(xì)胞“骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）”的水平,，解除腫瘤對(duì)殺傷性T細(xì)胞的免疫抑制。

RGX-104處理后,，骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞（綠色）大量減少

更重要的是,，隨這篇文章發(fā)表的，還有RGX-104治療實(shí)體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)[12],。六名已經(jīng)接受治療患者的數(shù)據(jù)顯示,，RGX-104確實(shí)可以降低癌癥患者體內(nèi)的MDSCs，免疫反應(yīng)被激活,，可能對(duì)多種癌癥有效,。

至此，肝X受體激動(dòng)劑RGX-104就具備了三大抗癌功能：降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性,，抑制腫瘤血管的形成,，以及解除腫瘤對(duì)殺傷性T細(xì)胞的免疫抑制。這就厲害了,。

對(duì)于MDSCs,，大部分人可能還比較陌生。不過(guò)不要緊，因?yàn)橐涣硕嗑?，你就?huì)發(fā)現(xiàn)它占據(jù)各大媒體頭條,。

在癌癥免疫治療的大背景下，屬于MDSCs的時(shí)代來(lái)了[13],。

大約在2005年左右,，有一大批科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞在癌癥的發(fā)展過(guò)程中起到了推波助瀾的作用[14-19],。

但是呢,，研究雖多，但是對(duì)于這類(lèi)細(xì)胞卻沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的名字,，導(dǎo)致這個(gè)領(lǐng)域的研究比較混亂,。到2007年，Dmitry Gabrilovich等7位免疫學(xué)領(lǐng)域?qū)＜铱床幌氯チ?，他們建議把這些細(xì)胞稱為“骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞”[20],，一直沿用至今。

名正,，則言順,。后面的研究就順利多了。

如今我們已經(jīng)知道,，MDSCs與PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)一起,，是腫瘤對(duì)T細(xì)胞展開(kāi)免疫抑制的兩大主力軍。目前針對(duì)PD-1/PD-L1通路的新藥,，已然改變了癌癥的治療格局,。靶向MDSCs的療法，目前還沒(méi)有一款獲得FDA的批準(zhǔn),，不過(guò)MDSCs的重要性是越來(lái)越凸顯了。

實(shí)際上,，MDSCs是癌癥等病理因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,，它的最主要的特點(diǎn)就是抑制T細(xì)胞的能力，促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展[13],。而且MDSCs不僅可以直接抑制T細(xì)胞的活性,，還可以分化成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和炎性樹(shù)突細(xì)胞[21，22],。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的活性,，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[23，24],，這個(gè)我們之前的文章也做了非常詳細(xì)的闡述,。而炎性樹(shù)突細(xì)胞也具有類(lèi)似的活性[25-27]。

越來(lái)越多的研究表明，外周血MDSCs與結(jié)直腸癌,，乳腺癌,，膀胱癌，甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌分期,，以及腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)[28-33],。

在筆者看來(lái)，RGX-104不僅限制了腫瘤的轉(zhuǎn)移,，更重要的是它還打破了腫瘤對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制這個(gè)金鐘罩,。故而，RGX-104能取得良好的治療效果也是理所當(dāng)然的事情,。

不過(guò),，目前RGX-104也面臨著治療心臟病時(shí)遇到的問(wèn)題，它對(duì)甘油三酯的影響究竟有多大,，會(huì)不會(huì)給癌癥患者造成不利的影響,。待他們的這個(gè)臨床研究結(jié)束，謎底就會(huì)揭曉了,。

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