2018年北京國際長城會上，我對美國心臟協(xié)會主席John Warner提出了個問題：“中國心血管疾病死亡率高發(fā),、與之有關(guān)的危險因素又處于高水平,，您有什么建議能改善中國心血管疾病的發(fā)病死亡情況”？他的回答就一條,，國家應(yīng)該把健康的營養(yǎng)食品策略處于優(yōu)先地位,。的確，健康的營養(yǎng)食品不僅包含了優(yōu)質(zhì)的肉類食品,，也包含了豐富的新鮮水果蔬菜,。新鮮水果蔬菜的特點是低鈉、高鉀,、富有葉酸,。

國內(nèi)外大量研究顯示：食用水果蔬菜與較低的血壓、血糖有關(guān),，并能顯著降低主要心血管病事件,。在2004年至2008年間，來自牛津大學和中國醫(yī)學科學院的研究人員招募了512891名30至79歲成人,，他們來自中國10個不同的地區(qū),。研究長達7年，經(jīng)過320萬人年的隨訪,。其中有18.0％的參與者每天都食用新鮮水果,。與那些從未或很少食用新鮮水果的參與者相比，那些每天吃新鮮水果的參與者的收縮壓較低（低了4.0 mm Hg）,，血糖水平也較低（低了0.5 mmol/L）（兩個比較的趨勢P<>）,。每天食用參與者 vs 非食用參與者相比，死亡風險分別降低了：心血管死亡為40%,，主要冠脈事件為34%,，缺血性卒中為25%,，出血性卒中為0.36%。結(jié)果在2016年的新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表[1],。

國外主要健康推薦飲食方式為DASH飲食模式,、地中海飲食模式、替代健康飲食模式等,。哈佛大學公共衛(wèi)生學院的研究人員進行了一項歷時24年,，涵蓋7萬多人的研究，并且發(fā)表在了2017年7月的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上,。他們發(fā)現(xiàn),，前12年中保持高質(zhì)量健康飲食的人，在后12年內(nèi)的死亡風險明顯低于低質(zhì)量飲食的人,。他們的全因死亡率（各種原因?qū)е碌乃劳觯┙档土?/span>9-14%,。“這是首個證明隨著時間的推移,，飲食質(zhì)量改善可以降低總死亡風險的研究,。以前雖然也有研究指出，較高的飲食質(zhì)量評分與低死亡率有關(guān),，但是它們都沒有指出動態(tài)的飲食質(zhì)量變化會對以后的死亡風險有所改善[2]”,。

雖然三種評分體系的具體計算方法有些不同，但是它們對食物成分健康與否的劃分是基本一致的,，不健康的食物或是食物成分分數(shù)較低,，越健康的分數(shù)越高。

三種飲食評分模型的評分增加20%在短期變化（研究開始到第8年）,、中期變化（第12年）和長期變化（第16年）時都能明顯觀察到死亡風險比的下降,。

這三種飲食模式基本式包括更多的全谷物、水果,、蔬菜,、堅果、豆類和魚類（或者說是魚類中富含的ω-3不飽和脂肪酸）,，以及更少的加工肉類,、含糖飲料和高精制谷物[2]。

很多研究發(fā)現(xiàn),，食物攝入高鈉（食鹽多）,、低鉀（水果蔬菜攝入量低），尤其鈉鉀比高與血壓升高密切相關(guān),，而高血壓是東亞及我國心腦血管疾病發(fā)病及死亡的最主要危險因素[3-6],。我國是一個高鹽低鉀攝入的國家，平均鹽攝入量在9-12克[6],。而水果蔬菜攝入量又低,，男性低于女性[7],。日本在50-60年代也是心血管病高發(fā)，尤其是腦血管疾病,，經(jīng)過幾十年的一級預(yù)防，多吃魚,、水果蔬菜及其它減鹽控煙等,，心腦血管死亡率明顯下降[8]。日本一位著名流行病學教授曾經(jīng)講述了日本利用冷藏車運送新鮮的水果蔬菜到日本的邊遠地區(qū),，使日本每個角落每天都能吃到新鮮水果蔬菜,。中國CDC也曾在山東進行了一項研究，發(fā)現(xiàn)山東人群是具有高鹽,、低鉀飲食特點,，且鈉鉀比高。高鈉,、低鉀,、鈉鉀比與血壓水平在統(tǒng)計上有顯著的關(guān)聯(lián)[6]。

美國最近（2017）評價了美國最好的飲食模式,，DASH飲食與地中海飲食并列首位,。這些飲食特點都是低鈉、富鉀,、富葉酸,。葉酸復(fù)合維生素復(fù)合體B族（維生素B6、B9,，B12）一員,，葉酸（folic acid）也叫維生素B9，是一種水溶性維生素,。1941年,，因為從菠菜中發(fā)現(xiàn)了這種生物因子，所以被命名為葉酸,。葉酸富含于新鮮的水果,、蔬菜、肉類食品中,。天然葉酸廣泛存在于動植物類食品中,，尤以酵母、肝及綠葉蔬菜中含量比較多,。

一些現(xiàn)況和隊列觀察性研究發(fā)現(xiàn)在普通人群中,，同型半胱氨酸與心腦血管疾病有正相關(guān)，同型半胱氨酸水平越高,，心腦血管疾病發(fā)病死亡的風險越高,。這種觀察性研究提出了同型半胱氨酸與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)的假設(shè),，并假設(shè)通過人群試驗干預(yù)或臨床試驗干預(yù)，降低同型半胱氨酸水平,，驗證心腦血管疾病發(fā)表及死亡風險也會降低的假設(shè),。而葉酸是能夠降低同型半胱氨酸氨酸水平。由此,、國內(nèi)外展開了系列相關(guān)的研究,，包括原始的人群試驗、臨床試驗及薈萃分析等,，內(nèi)容包括葉酸與安慰劑比較,、高劑量葉酸與低劑量葉酸相比、與陽性對照藥相比等,，觀察心腦血管疾病死亡率及總死亡率的變化,。

然而降低同型半胱氨酸的研究結(jié)果是不統(tǒng)一的。有的研究發(fā)現(xiàn)在普通人群中,，降低同型半胱氨酸能預(yù)防卒中[9],。也有在高血壓和心梗人群中發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[10-11]。但總的來說,，降低同型半胱氨酸的干預(yù)試驗結(jié)果基本不支持普通人群和患心血管疾病人群中對總死亡,、心梗死亡及心血管疾病事件再發(fā)的預(yù)防作用[12-15]。2004年的JAMA[13]和2006年的NEJM雜志[12]中發(fā)表在心梗和腦卒中患者中降低同型半胱氨酸臨床試驗,，其結(jié)果沒有顯示有預(yù)防再發(fā)心血管疾病和再發(fā)卒中事件的作用,。2006年在JAMA（12個臨床試驗研究）[14]和2010年在國際臨床實踐雜志上[15]發(fā)表的兩篇薈萃分析結(jié)果也顯示，葉酸及降低同型半胱氨酸的干預(yù)治療并沒有使心腦血管疾病事件降低,。2010年發(fā)表在archive of internal medicine的B族維生素降低同型半胱氨酸的臨床試驗薈萃分析結(jié)果顯示同型半胱氨酸平均降低了25%,，其結(jié)果也沒有觀察到能預(yù)防主要心血管病事件及死亡率、癌癥發(fā)病率的作用[16],。2010年在Lancet Neurology發(fā)表的臨床試驗結(jié)果顯示也沒有發(fā)現(xiàn)在卒中病人中通過降低同型半胱氨酸預(yù)防心血管病,、卒中再發(fā)[17]。2012年6月在BMJ上發(fā)表的薈萃分析結(jié)果顯示,，在腎病患者中,，補充葉酸降低同型半胱氨酸的干預(yù)治療也不能預(yù)防或降低包括心血管病事件、冠心病,、卒中及全死因等事件,。作者也建議不考慮在有腎病的人群中補充葉酸預(yù)防心血管病[18]。一項涉及中國60個社區(qū)共1586名健康人和5935名高血壓患者,，其對高半胱氨酸血癥（血漿Hcy>15μmol/L）的影響因素logistic研究結(jié)果顯示：正常健康人中,，高半胱氨酸血癥的影響因素是年齡、性別,、水果攝入,、身體活動,、體重指數(shù)及肌酐水平；而高血壓患者,，影響因素包括了年齡,、性別、吸煙,、鹽攝入,、水果攝入、收縮壓,、總膽固醇,、血糖,、尿酸,、肌酐等。說明影響高半胱氨酸水平的因素很多,，主要是飲食和不健康生活方式及身體運動[19],。影響高半胱氨酸血癥的薈萃分析及其它研究也表明，影響因素是多方面的,，包括生活方式（吸煙,、飲酒及身體活動）、營養(yǎng),、生理,、種族、遺傳,、基因與環(huán)境之間的交互影響,、基因之間的影響、基因與營養(yǎng)之間的影響（地中海飲食,、水果蔬菜,、葉酸）、環(huán)境與環(huán)境之間的影響,、營養(yǎng)與營養(yǎng)之間的影響等[19-25],。從公共衛(wèi)生角度出發(fā)，識別出與高半胱氨酸相關(guān)的因素是具有非常重要意義的,，識別出這些危險因素并進行全面評價及對這些多方面因素的嚴格管理,，可以更有效地預(yù)防和治療心血管疾病和腦血管疾病。美國心臟協(xié)會/美國心臟病協(xié)會實踐指南工作組（2104）[26]及歐洲心血管疾病臨床實踐指南（2012）[27]目前都沒有把同型半胱氨酸作為心血管疾病的病因因素,。

降低同型半胱氨酸能預(yù)防卒中的問題是在2007年Lancet發(fā)表[10]的對8個臨床試驗的薈萃結(jié)果而提出來的,。其薈萃結(jié)果是相對風險0.82（95%可信區(qū)間0.68-1.00，p=0.045）,。為此,，權(quán)威的Cochrane團隊為此進行了連續(xù)4次的薈萃分析（3次更新）：分別是在2009,、2013、2015,、2017年[28],。Cochrane團隊2017年底發(fā)表了在普通人群和有心血管疾病人群中，薈萃降低同型半胱氨酸干預(yù)預(yù)防心血管疾病事件,、總死亡率的效果及評價干預(yù)的安全性等最新結(jié)果[28],。Cochrane團隊收集了包括在各種權(quán)威的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)文獻及手工檢索尋找數(shù)據(jù)庫中沒有查到的文獻，語言不受限制,，且也對發(fā)表的文獻作者進行了接觸,，獲得更詳細的信息。其設(shè)計嚴格限制隨機對照試驗且隨訪要在一年以上,。2017年最新報告其收集內(nèi)容不僅全面,，而且還設(shè)置了很多對文獻結(jié)果的質(zhì)量評價、薈萃分析結(jié)果評價方法和指標,，例如,，采用累計薈萃分析的隨機錯誤的序貫分析方法（由于部分研究數(shù)據(jù)稀少及重復(fù)性而采用的隨機錯誤風險的方法；同時采用敏感性分析來估計進一步臨床試驗的需要性）,、脆性指數(shù)（需要多少例患者可以在統(tǒng)計上改變其0.05的顯著性水平）,、貝葉斯因素（通過研究結(jié)果無效假設(shè)和備選假設(shè)兩種假設(shè)的比較來預(yù)測數(shù)據(jù)優(yōu)劣）。該報告也計算了治療多少例患者可以1例患者獲益的指標NNT（number need to be treated）,。

2017年15個臨床試驗總的結(jié)果顯示：與以前2015年的Cochrane薈萃結(jié)果沒有差別,。主要結(jié)果如下：

a. 無論是單獨給予維生素B6、B9,、B12還是與安慰劑一起給予,，與對照組相比，沒有發(fā)現(xiàn)降低同型半胱氨酸對心梗,、總死亡及安全性有任何差別,。

b. 而對于卒中來說，單獨給予維生素B6,、B9,、B12還是與安慰劑一起給予，與對照組相比,，有很小的差別：干預(yù)組4.3% ,，對照組5.1%；相對危險度RR=0.9（95% 可信區(qū)間0.82-0.99）,，p=0.03,，但是Cochran團隊作者對此結(jié)果的解釋非常謹慎。在卒中10個臨床試驗的序貫分析中觀察到在試驗達到44224例參加者后，Z曲線穿越了傳統(tǒng)的5%的α上限,，但是累計Z曲線沒有穿越試驗序貫的α消耗監(jiān)測界限值（也稱作監(jiān)測效率界值）,。這意味著這個陽性結(jié)果是很弱的，95%卒中降低的風險在1%-18%,，且具有很低的基礎(chǔ)風險,。另外，與主要結(jié)果進行比較,，對照安慰劑1000人中觀察了1-7.3年共有51人患有卒中（致死性和非致死性的）而試驗組1000人中有43人（95% 可信區(qū)間 42人-50人）患有卒中,。

c. 共有兩個臨床試驗，其結(jié)果顯示,，無論是高劑量降低同型半胱氨酸,，還是低劑量降低同型半胱氨酸，都對卒中事件無統(tǒng)計上的差別,；僅發(fā)現(xiàn)一個臨床試驗結(jié)果,，無論是高劑量降低同型半胱氨酸，還是低劑量降低同型半胱氨酸,，也沒有發(fā)現(xiàn)兩組對心梗事件有統(tǒng)計上的差別,。

d. 與依那普利相比,，依那普利加葉酸對卒中的影響結(jié)果不確定,。這個研究結(jié)果是根據(jù)一項單獨的包括20702名中國人的大型單獨的臨床試驗——中國卒中初級預(yù)防試驗（CSPPT1015）結(jié)果而得出的。該試驗發(fā)現(xiàn),，與依那普利相比,，依那普利加上葉酸能降低卒中發(fā)病率。Cochrane團隊作者指出,，該臨床試驗為期4.5年,，絕對風險降低非常低，僅0.7%,，意味著需要治療非常多的人數(shù)達到1例患者得到獲益的結(jié)果,，本研究NNT的結(jié)果是需要143人（95%可信區(qū)間 85人-428人）。4.5年中需要85人至428高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預(yù)防1例卒中,，也就是說每年需要485人年至2311人高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預(yù)防1例卒中,。另外，在4.5年的觀察中,，對照組1000人有34例卒中,，試驗組有27例（95% 可信區(qū)間 23例-32例）卒中。因此,，兩組在臨床上的差別是非常小的,。從以上結(jié)果可以推斷其費用效益上來講是小的。Cochrane團隊特別提出了對CSPPT2015研究的脆弱指數(shù)檢查,，發(fā)現(xiàn)該研究的脆弱指數(shù)為23,，表示試驗組僅僅需要23例患者從無卒中轉(zhuǎn)換成卒中,，研究就失去了統(tǒng)計顯著性（p>0.05）。另外,，Cochrane團隊提出了該研究對卒中有較弱的卒中結(jié)果是否對于非中國人有效的疑慮,。在薈萃分析和該臨床試驗對卒中的陽性影響結(jié)果在統(tǒng)計上有顯著性差別，但并不代表在日常生活中具有臨床意義,。

e. Cochrane團隊最后指出,，序貫分析結(jié)果顯示沒有必要增加更多的試驗，因為與安慰劑相比,，增加試驗研究也不能肯定降低同型半胱氨酸對心血管事件,、總死亡及卒中事件的結(jié)論；但未來需要的是增加降低同型半胱氨酸的干預(yù)加上抗高血壓藥與單獨高血壓藥的臨床試驗,、需要增加高劑量降低同型半胱氨酸的干預(yù)與低劑量同型半胱氨酸的干預(yù)試驗,。這些試驗應(yīng)該是大型的且是合作性的臨床試驗。

4.5年的NNT=143,，平均每年143*4.5＝644人年,，按3億高血壓，每年可減少210萬/4.5=46.7萬卒中,，按卒中直接和間接費用為10萬,，每年可節(jié)省2100億/4.5＝466.7億元。但3億高血壓患者需花費3億*60元*52周＝9360億元,。

按8個不同高血壓和葉酸價格計算每年8個不同的治療高血壓支出的衛(wèi)生經(jīng)濟學結(jié)果：10元，20元,，30元,，40元，50元,，60元,，70元，80元,。

3億*52＝156

156*10＝1560億

156*20＝3120億

156*30＝4680億

156*40＝6240億

156*50＝7800億

156*60＝9360億

156*70＝10920億

156*80＝12480億

按46.7萬卒中,，每人直接和間接費用為10萬，每年可節(jié)省2100億/4.5＝466.7億元,。

不同治療藥物價格預(yù)防46.7萬卒中每年額外支出:

10元: 1560億-466.7億＝1093.3億

20元: 3120億-466.7億＝2653.3億

30元: 4680億-466.7億＝4213.3億

40元：6240億-466.7億＝5773.3億

50元：7800億-466.7億＝7333.3億

60元：9360億-466.7億＝8893.3億

70元：10920億-466.7億＝10453.3億

80元：12480億-466.7億＝12013.3億

張嘯飛¹,，胡大一²

1.清華大學，清華長庚醫(yī)院臨床流行病學和生物統(tǒng)計室,；

2.北京大學人民醫(yī)院心臟中心,。