1992年《Nature》雜志發(fā)文,，評(píng)選了當(dāng)年的年度分子為一氧化氮（NO）,，以表彰其在血管擴(kuò)張作用中所扮演的重要角色。于是輝瑞公司決定以NO為基礎(chǔ)來(lái)研發(fā)新的擴(kuò)血管藥物,。通過(guò)一系列篩選,，選定并命名一種新的小分子，UK92-480--即西地那非的前世,，來(lái)觀察其在擴(kuò)張血管治療高血壓中的作用,。

然而，這種新的藥物未達(dá)到預(yù)期的研究目標(biāo)，沮喪的研究人員決定召回這些試驗(yàn)品,。卻發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的事實(shí)：大多數(shù)受試者拒絕上交試驗(yàn)藥物,。研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原來(lái)是新藥的一項(xiàng)副作用備受受試者青睞：很多受試者發(fā)現(xiàn)自己在服用該藥物后,，陰莖勃起功能明顯得到增強(qiáng),。于是公司決定改變研究方向，將開(kāi)發(fā)抗高血壓藥物轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)治療男性性功能障礙藥物,。于是,，西地那非就這樣從前世走向今生。

1 藥效學(xué)特點(diǎn)

西地那非作為磷酸二酯酶（PDEs）抑制劑,，能夠高選擇性抑制PDEs大家族中的PDE5家族,，其在肺血管及陰莖海綿體血管中分布較多。西地那非通過(guò)抑制PDE5,，使得細(xì)胞內(nèi)cGMP信號(hào)持續(xù)激活,，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)下降，擴(kuò)張陰莖海綿體血管及肺血管,，從而發(fā)揮其治療勃起功能障礙及肺動(dòng)脈高壓的作用,。體外實(shí)驗(yàn)表明，本藥對(duì)PDE5有高度選擇性,，是PDE1的80倍,，PDE2和PDE4的700倍，PDE3的4000倍,。由于PDE3與心肌收縮力有關(guān),，心肌不存在PDE3，因此本藥無(wú)正性肌力作用,，不影響心肌收縮力,。但大劑量（100mg）口服時(shí)可引起臥位血壓下降，且服藥2小時(shí)后血壓下降最明顯,，因此,，性活動(dòng)時(shí)候可能誘發(fā)心臟事件。

除海綿體平滑肌外,，在血小板,，血管，內(nèi)臟平滑肌以及骨胳肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在,，本藥可通過(guò)對(duì)這些組織中的PDE5的抑制增強(qiáng)抗血小板聚集,，以及舒張周圍血管作用。

目前已用于臨床的PDE5抑制劑有3種,，即西地那非,、伐地那非和他達(dá)拉非。它們的作用機(jī)制均相同,。1998年3月,，美國(guó)FDA批準(zhǔn)西地那非口服制劑應(yīng)用于陽(yáng)痿治療以來(lái)，取得了較好的臨床效果,。

其它的磷酸二酯酶抑制劑在臨床上也有廣泛應(yīng)用,。如米力農(nóng)作為PDE3抑制劑的主要代表藥物，增強(qiáng)心肌收縮和舒張能力,，并提高心臟功能,。西洛他唑是特異性PDF3a抑制劑，能增加末梢動(dòng)脈的血流量增加,，抑制血小板聚集,，使其在糖尿病病變(如間歇性跋行)的治療中發(fā)揮著重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4選擇性抑制劑,，具有明顯的抗炎,、抗過(guò)敏、及支氣管擴(kuò)張作用,。

2藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

表1：西地那非的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

3臨床應(yīng)用

1)用于勃起功能障礙障礙（ED）

西地那非那非是一種壯陽(yáng)藥物,，它并非一種催情藥物,。其發(fā)揮作用必須在有NO存在的條件下。性刺激可以使神經(jīng)系統(tǒng)激活釋放足量NO,，因此服用西地那非要想起效,，一般條件下必須有性刺激。

推薦劑量為50mg/次,，在性活動(dòng)前1小時(shí)按需服用,。服藥后需有性刺激,。一日不超過(guò)1次；65歲以上老年人由于其本身心血管系統(tǒng)負(fù)擔(dān)較重,，推薦劑量為25mg/次,。肝腎功能能不全者推薦起始劑量25mg。

 2）用于肺動(dòng)脈高壓(國(guó)外資料)

西地那非在治療肺動(dòng)脈高壓上,，我國(guó)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn),。根據(jù)國(guó)外的研究表明，體重≥20kg的人,，使用西地那非推薦劑量為20mg/次,，一日3次；體重＜20kg的人,，推薦使用劑量為10mg/次,，一日3次。

4注意事項(xiàng)

1)與硝酸脂類合用:同時(shí)服用西地那非會(huì)顯著加強(qiáng)硝酸脂(適用于所有硝酸脂和NO供體)的血管擴(kuò)張作用,，引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙和潛在的致命事件,。  

目前尚不清楚在病人服用西地那非后，需要經(jīng)過(guò)多長(zhǎng)時(shí)間后服用含硝酸脂類藥物才不至引起顯著的低血壓,?；谖鞯啬欠堑乃幋鷦?dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可以認(rèn)為在服用西地那非后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用硝酸脂類藥物可引起嚴(yán)重的低血壓反應(yīng),，因此除非確定應(yīng)用硝酸脂類藥物的得益遠(yuǎn)超過(guò)所冒的風(fēng)險(xiǎn),，否則禁用。在24小時(shí)后,，可以考慮用硝酸脂類藥物,，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)病人對(duì)初始劑量的反應(yīng),。

同樣的,，對(duì)先前24小時(shí)內(nèi)服用過(guò)硝酸脂類藥物的病人，禁用西地那非,。

飲食中的硝酸脂,、亞硝酸脂和L-精氨酸不會(huì)引起人類NO循環(huán)水平的改變，因而不可能和西地那非有相互作用,。

2)西地那非通過(guò)細(xì)胞P450酶系代謝,，主要的代謝酶為CYP3A4。酮康唑,、伊曲康唑,、紅霉素等藥物能降低CYP3A4酶活性，與西地那非聯(lián)用,，能夠使其血藥濃度上升代謝減慢,，作用增強(qiáng),；與之相反，利福平增強(qiáng)CYP3A4酶活性,，可以削弱西地那非的作用,。

3）西地那非與香煙及酒精的關(guān)系。西地那非的受眾主要是廣大男性,，他們必不可少會(huì)接觸煙酒。雖有研究表明,，西地那非對(duì)PDE5的抑制作用可同時(shí)消除吸煙引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,，并且與紅酒之間臨床上沒(méi)有重要的血液動(dòng)力學(xué)相互影響，但是尼古丁對(duì)于CYP3A4酶活性的影響會(huì)改變西地那非的血藥濃度,，因此不推薦吸煙后使用西地那非,；而酒精本身具有擴(kuò)張血管的作用，也不推薦酒后使用西地那非,，若是必須參加聚會(huì)飲酒的男士,，推薦服用他達(dá)拉非。

5不良反應(yīng)

1)血管作用  有發(fā)生心肌梗死,，心源性猝死,，心力衰竭，心律失常,，低血壓,，腦血栓形成，一過(guò)性局部缺血性休克和高血壓等心血管不良反應(yīng)事件報(bào)道,。目前不確定這些反應(yīng)是由本藥直接引起的還是由性活動(dòng),，患者心血管狀況多因素共同作用引起的。

2)胃腸道作用  可引起消化不良,，腹瀉,，有口干，嘔吐,，舌炎等報(bào)道,。

3)視覺(jué)異常  引起淡色調(diào)的藍(lán)一綠視覺(jué)、光感增加和視覺(jué)模糊(3%),，特別是在較大劑量時(shí),。

4)肌肉骨骼作用  引起肌無(wú)力，特別是在每日多次服用時(shí),。但未見(jiàn)與治療相關(guān)的血漿肌酸磷酸激酶或肌電圖變化,。對(duì)這一作用尚無(wú)明確的藥理學(xué)解釋。

5）耳  有耳聾,，耳鳴,，耳痛的報(bào)道,。有突發(fā)性耳聾的報(bào)道，大部分為單耳耳聾,，部分,，或者完全喪失聽(tīng)力，1/3為暫時(shí)性耳聾,。用于治療ED出現(xiàn)突發(fā)性耳聾應(yīng)立即停藥,，用于治療肺動(dòng)脈高壓患者出現(xiàn)不建議突然停藥。

6）其它  還可出現(xiàn)全身反應(yīng),，如休克,，發(fā)力，疼痛,，過(guò)敏反應(yīng)等,。

參考資料

1  中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第一版）：1086.

2  胡大一，周鵬. ACC/AHA專家協(xié)約文件—西地那非在心血管疾病病人中的應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)[J] 2000,，2（3）：13—14.

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