本來全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部還在有條不紊的為大家整理2017年上市靶向藥，但是傳奇抗癌藥LOXO-101提交上市申請(qǐng)的重磅消息一出,，令所有人都為之一振,，因?yàn)檫@款堪稱“抗癌神藥”的LOXO-101，不僅針對(duì)NTRK融合的17種腫瘤的有效率高達(dá)76%,，更重要的是,，其中有12%的患者腫瘤完全消失。讓更多的腫瘤患者看到了希望,，快和Rossy一起看看這款藥物有多牛吧,！

初識(shí)LOXO-101（Larotrectinib）

LOXO-101是一個(gè)靶向藥，針對(duì)的是NTRK1,、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者,。所以，做過多基因檢測的患者,，一定去看看檢測報(bào)告有沒有這個(gè)基因融合,。如果有,，就中大獎(jiǎng)了。下面是LOXO-101的分子式：

據(jù)了解，LOXO-101原本是由國外一個(gè)很小的制藥公司- Loxo Oncology公司研發(fā)的,，只有35個(gè)員工,，奇跡般的開發(fā)出來了這個(gè)震驚世界的抗腫瘤藥物，讓大家再次看到了靶向藥的神奇,。LOXO-101的臨床數(shù)據(jù)公布之后，制藥巨頭拜耳公司（就是生產(chǎn)索拉菲尼/多吉美的公司）就與Loxo Oncology公司進(jìn)行了戰(zhàn)略合作,，共同推進(jìn)LOXO-101的上市進(jìn)程,。

什么時(shí)間上市？

2017年12月底,，LOXO-101已經(jīng)開始向美國FDA提交上市申請(qǐng),，用于治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者，預(yù)計(jì)2018年初完成申請(qǐng),，然后等待FDA批準(zhǔn)——就現(xiàn)有的數(shù)據(jù)而言,，F(xiàn)DA很有可能會(huì)加速通過它。也就是說在2018年上半年,，LOXO-101就很可能會(huì)在美國本土上市,。 屆時(shí)Rossy將會(huì)在第一時(shí)間跟蹤報(bào)導(dǎo)，上市后,，患者就可以通過全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢購藥流程了,。

老少通吃、17種癌癥有效率高達(dá)76%,！

LOXO-101是第一個(gè)口服,、針對(duì)17種不同腫瘤、兒童和成年人都可以用的廣譜靶向藥,。

2017年ASCO年會(huì)公布的臨床數(shù)據(jù)：

臨床設(shè)計(jì)：

招募55位NTRK融合的患者,，43名成人和12名兒童，包括闌尾癌,，乳腺癌,，膽管癌，結(jié)直腸癌,，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,，嬰兒纖維肉瘤，肺癌,，黑色素瘤,，胰腺癌,，甲狀腺癌等17種腫瘤。這些患者都是通過檢測確定屬于NTRK1,、NTRK2或者NTRK3融合,。劑量是100mg，每天兩次,！

臨床效果：

上面這張圖叫“瀑布圖”,，每一種顏色代表了不同腫瘤組織來源,。一共有10多種，包括常見的甲狀腺癌,，結(jié)直腸癌,，肺癌，也包括很罕見的嬰兒纖維肉瘤,。這個(gè)柱狀圖可以很直觀顯示藥在每位患者上的療效,。大家可以看出，用藥后,，高達(dá)78%患者的腫瘤顯著縮?。?30%），更有兩位患者的腫瘤（標(biāo)記#）臨床上完全消失,！

令人振奮的數(shù)據(jù)不止這一點(diǎn),，接著往下看：

肉瘤：

41歲女性，未分化肉瘤,。

接受治療前,，患者的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移到肺部，很快要填滿肺部了,?；颊唛_始接受LOXO-101 100mg BID治療，迅速解決呼吸困難和低氧血癥,。

治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天

兩個(gè)周期后,，大部分腫瘤消失,，十二個(gè)周期后，腫瘤組織幾乎完全消失,！

兒童纖維肉瘤：

這是一種兒童中最常見的軟組織肉瘤,，常規(guī)的治療方式為手術(shù)和化療,，預(yù)后極差,，并且極易復(fù)發(fā)。

一個(gè)16個(gè)月的纖維肉瘤的嬰兒,，先前接受過3次手術(shù)和化療,，經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3突變，于是開始接受LOXO-101 100mg BID /成人當(dāng)量劑量的液體制劑治療,，三周期后MRI顯示腫瘤體積減少90％,！

治療前 治療第二周期 治療第三周期

胃腸間質(zhì)瘤（GIST）：

55歲男性GIST,，伊馬替尼，舒尼替尼,，索拉非尼,，尼洛替尼和瑞戈非尼治療后進(jìn)展，基因檢測后發(fā)現(xiàn)了這個(gè)幸運(yùn)的突變,，ETV6-NTRK3融合,，于是接受LOXO-101150mg BID治療,，9周期后奇跡出現(xiàn),，腫瘤明顯縮小，目前正在接受第10周期治療,。

乳腺癌：

這位患者之前接受過多次的化療和手術(shù)治療，無奈最后腫瘤還是復(fù)發(fā)了,，情況很嚴(yán)重,；但是，非常幸運(yùn)的是,，她通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了ETV6-NTRK3融合,，使用了LOXO-101治療20天之后，裸露的腫瘤幾乎消失了,，這就是我們所說療效的“了不起”,。

關(guān)于這款藥的更多的神奇案例我們不在此一一介紹了,，讓我們共同期待它快快上市,，造福萬民吧,！

哪些患者適合使用LOXO-101

這個(gè)靶向藥不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物,，對(duì)很多不同腫瘤都有效,！這也這個(gè)藥品這么吸引眼球的原因。

通常靶向藥的使用是局限于某種器官類型的,，比如EGFR靶向藥易瑞沙主要治療肺癌,，HER2靶向藥赫賽汀主要治療乳腺癌。

那為什么LOXO-101能治療這么多種不同腫瘤,？

因?yàn)殡m然這些腫瘤來源不同,，表面看起來千差萬別，但從分子生物學(xué)角度來看,，其實(shí)它們很類似,，因?yàn)槎加幸粋€(gè)共同特點(diǎn)：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個(gè)突變基因提供生長信號(hào),。

正因?yàn)樗鼈儽举|(zhì)都依賴TRK基因,，才會(huì)都對(duì)TRK靶向藥物產(chǎn)生積極響應(yīng)。

腫瘤分類方式正在發(fā)生革命性變化,。我們不再僅按照組織來源分類,，基因突變類型等信息也非常重要。

最近,，PD1免疫藥物剛被批準(zhǔn)用于MSI-H分子類型的各種腫瘤,，成為第一個(gè)“廣譜免疫藥物”。但是,，LOXO-101很有可能后來者居上,，應(yīng)該會(huì)是第一個(gè)上市的“廣譜靶向藥物”。

這兩個(gè)例子都證明,，有些時(shí)候使用基因分型,，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導(dǎo)臨床治療,，到達(dá)最佳效果,。因此，只要你經(jīng)過基因檢測,，存在

NTRK1,、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的,！

關(guān)于NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1,、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神經(jīng)營養(yǎng)因子與TRK蛋白質(zhì)結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚體化,、磷酸化并激活下游PI3K,、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。TRK信號(hào)通路的改變,，包括基因融合,、蛋白過度表達(dá)或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因,，特別是NTRK基因的融合,，是目前其中最明確的致癌原因。

NTRK在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn),，雖然在常見腫瘤肺癌,、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但該通路在各癌種致病中共享,，目前的臨床試驗(yàn)藥物可以覆蓋NTRK+的泛癌種治療,。

LOXO-101耐藥后怎么辦,？

面對(duì)任何靶向藥物，總會(huì)出現(xiàn)的一個(gè)問題是：會(huì)不會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,？

很不幸,，多數(shù)患者會(huì)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞也在不斷進(jìn)化,。

事實(shí)上,，已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗(yàn)的患者出現(xiàn)了耐藥,。

面對(duì)耐藥現(xiàn)象,，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。

可喜的是,，現(xiàn)在靶向藥物開發(fā)很早期,，就會(huì)考慮耐藥問題和解決方案。很多時(shí)候一代藥物還沒上市,，二代藥物就準(zhǔn)備好了,。

科學(xué)家經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機(jī)理和EGFR情況很像,，主要是靶點(diǎn)本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變,，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變,。

根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn),，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對(duì)抗耐藥新突變。

結(jié)果十分樂觀,！

昨天關(guān)于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表,，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥后，腫瘤再次快速縮小,。比如下面這位,，用藥一個(gè)月后，耐藥的腫瘤就再次幾乎消失,！

耐藥后 使用2代藥一個(gè)月后

LOXO-195上個(gè)月已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望,。

在科學(xué)指導(dǎo)下,，合理換藥，把癌癥變成慢性病,，是我們的目標(biāo),。

副作用

對(duì)于腫瘤藥物，一個(gè)大家很關(guān)注的問題是：毒副作用嚴(yán)重么,？

藥物的安全性和有效性同樣重要,，患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間同樣重要。

LOXO-101展現(xiàn)的療效固然驚艷,，但對(duì)于熟悉TRK基因,，甚至開發(fā)過類似藥物的科學(xué)家，這個(gè)藥在臨床展現(xiàn)出來的副作用十分輕微,，這也給大家吃了一個(gè)定心丸,。

TRK基因不僅對(duì)一些癌細(xì)胞重要，對(duì)神經(jīng)的生長和功能也很重要,。動(dòng)物模型顯示,，抑制TRK功能，可能會(huì)帶來明顯的神經(jīng)毒性,，比如引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)（共濟(jì)失調(diào)）,，感覺異常，行為異常等,。

正因?yàn)槿绱?，雖然TRK基因?qū)δ[瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不愿意做,。除了擔(dān)心患者太少,，主要就是擔(dān)心毒副作用會(huì)讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童,，后果很難預(yù)料,。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗(yàn)中,，至少短期內(nèi),，沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴(yán)重毒副作用。

這很可能不是純粹的運(yùn)氣,，因在開發(fā)LOXO-101過程中,，科學(xué)家就針對(duì)性地做了大量優(yōu)化，希望保持對(duì)腫瘤療效的同時(shí),，減少對(duì)神經(jīng)的毒副作用,。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱,，這樣對(duì)大腦影響小一些,。

到底是優(yōu)化起了主要作用，還是人和動(dòng)物模型有本質(zhì)區(qū)別,，現(xiàn)在很難說清楚,。

重要的是，現(xiàn)在LOXO-101看起來是個(gè)有效而且安全的好藥,！

參考資料：

https://www./downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf

https://meetinglibrary./record/144598/abstract

file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf

https://www./docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf

https://www./docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

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