作者 | 陳魯原

來源 | 魯原心論壇

1921年,，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來,。

牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固,，一些平素看起來不足以威脅生命的操作,，比如閹割或去角，這次卻讓它們流血不止而死去,。奇怪的是,，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們百思不得其解,。

為揪出離奇事件的元兇,，加拿大獸醫(yī)病理學家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）對此進行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年,，天氣異常溫暖,，以至于農(nóng)場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿,，自世紀之交以來在美國北部和加拿大被大量種植）發(fā)霉,，而引起這種疾病的原因是因為牛吃了發(fā)霉的甜三葉草。

為了證明這種推論,，斯科菲爾德將新鮮的三葉草和發(fā)霉的三葉草分別喂給了不同的兔子,結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血,，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，由此證實了自己的猜想,。

但是,，這種發(fā)霉的甜三葉草中到底是什么物質(zhì)在起著抗凝的作用呢？

1933年，年僅32歲的化學副教授卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）正在威斯康辛州立大學從事植物藥學研究,，農(nóng)場主阿德.卡爾森找上門來,，他帶來了一頭出血不止而死亡的母牛，還有一堆三葉草,，他要請教授幫忙拯救他們的三葉草,，因為買不起別的牧草了。

林克也很想幫助卡爾森,，因為這一地區(qū)的農(nóng)場主們都在為此發(fā)愁,。

林克很快查閱到加拿大獸醫(yī)斯科菲爾德關(guān)于“三葉草病”的論文后，于是便建議牧主不要再喂牛發(fā)了霉的三葉草,。 在威斯康辛校友基金會的資助下,，他開始帶著博士生斯塔曼（Stahlman）等人一起，專門從發(fā)霉的三葉草中提取化合物,，目標就是找到能導(dǎo)致血液不凝固的神奇物質(zhì),。

林克發(fā)現(xiàn)在三葉草中有一種成分為香豆素，草木犀的甜美香氣就來自這些物質(zhì),。

單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙,，只有當三葉草發(fā)霉后，單體的香豆素首先會由真菌代謝成4-羥基香豆素,，然后再進一步的形成雙香豆素,。正是這種雙香豆素產(chǎn)生了抗凝的效果。

歷經(jīng)7年的艱辛努力,，1940年,，林克從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的雙香豆素類物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu),。雙香豆素分子結(jié)構(gòu)與維生素K 相似,，它能夠與維生素K競爭，干擾后者在肝臟合成凝血因子過程而發(fā)揮抗凝作用,，它進入牛羊體內(nèi)后導(dǎo)致其出血不止而死亡,。

 此后幾年中，人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了好幾種跟雙香豆素結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì),，且發(fā)現(xiàn)它們都具有抗凝血的作用,。

1945年,，林克教授因胸膜炎休假半年,，但他仍然對雙香豆素念念不忘，也許他很想把自己的團隊合成的化合物轉(zhuǎn)化為能賺錢的產(chǎn)品,。或許是因為牧場里牛羊慘死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象，于是在休息的日子里,，一個做老鼠藥的想法萌生了,。

當時毒力強大的鼠藥就是氰化物了，顯然氰化物對人的危險性太大了,，而且氰化物能迅速殺死老鼠,，老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類吃過某種東西之后立刻死掉,，其他老鼠就不會再碰這種食物了,。

因此，林克認為理想的老鼠藥應(yīng)當是毒力強大而又不傷害人和其他家禽,、寵物的化合物,，而且能緩慢起效，比如老鼠今天吃了,，明后天才死去,，這樣憑老鼠的智商就不會起疑心。 

林克對雙香豆素進行結(jié)構(gòu)改造,，于1948年得到了一種更強效的抗凝物質(zhì),，并把它命名為華法林（Warfarin）。華法林是由于林克的項目由威斯康辛校友基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation）資助,，Warf就取自首個字母而來,，arin則取自香豆素（Coumarin）。

至此,，本文的主角正式登場,。

華法林（Warfarin）最初申請注冊的名字就是老鼠藥“殺鼠靈”，老鼠被誘食后表現(xiàn)抗凝血作用,，使鼠體內(nèi)出血而致死,，一般投餌后三周內(nèi)滅鼠率可達90%以上。此后的若干年內(nèi),，華法林都一直被作為最暢銷的老鼠藥,。作為擁有華法林專利權(quán)的林克和威斯康辛校友基金會也獲得豐厚的回報。

華法林應(yīng)用于人身上的經(jīng)歷則有點不太光彩,。

1951年,，一位失意的美國大兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。

不過,，不知道是幸運還是不幸運,，連續(xù)加倍劑量吃了幾天后，美國大兵依然沒有等到死神的降臨,，只是身體有出血現(xiàn)象僅此而已,。這位老兄被送到醫(yī)院,，經(jīng)過維生素K治療以后就完全康復(fù)了（維生素K可以對抗華法林的作用，下文將會提到）,。

這個意外發(fā)現(xiàn)使臨床醫(yī)生開始思考：也許可以把華法林作為抗凝劑進行臨床治療,。畢竟，臨床上也確實有很多患者需要抗凝血物質(zhì)來預(yù)防血栓形成的,。于是,，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。

1954年,，華法林被正式批準用于人體,。可是當時華法林作為老鼠藥家喻戶曉，哪一個病人敢吃老鼠藥治病??？

其實在這之前，雙香豆素已經(jīng)進入臨床,，作為抗凝藥物,，由于可以口服，它常被醫(yī)生用于替代肝素（肝素的特點是起效很快,，但只能注射,，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不方便）。

如今,，華法林比雙香豆素藥效更強大,，更重要的是華法林比雙香豆素更加安全，于是華法林用于臨床治療的實驗在醫(yī)院開展起來,，終于在1954年,，美國FDA批準華法林作為藥物用于人體。 

1955 年,，華法林進入了命運的第二個轉(zhuǎn)折點,。美國總統(tǒng)艾森豪威爾冠心病發(fā)作，他正是服用華法林進行抗凝治療,，這使得華法林名聲大震,。

從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄新的篇章,。

林克本人在50年代之后繼續(xù)從事其它植物化學的研究,。他同時也是一名教育家，培養(yǎng)了55名博士和43名碩士生,，當中有多個科研領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物,，其中摩爾博士后來因為發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)成為諾貝爾獎獲得者。林克1971年從威斯康辛大學退休,，1978年因為心衰去世,。 

 許多病人由于疾病的原因，血管內(nèi)容易發(fā)生不正常的凝血,，也就是血栓,。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落,，然后順著血流栓塞到其他部位——無論哪一種情況都可能很危險，尤其是當它發(fā)生在心臟,、腦,、肺這樣非常重要的器官時。

這時候就需要抗凝藥物幫忙預(yù)防血栓,。

在華法林上市之前,，臨床使用的抗凝藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì)，至今仍在使用）,，這種藥物只能注射,，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便。

在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn),，這也使得它經(jīng)久不衰,。雖然近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班,、達比加群,，將來可能會逐漸替代華法林的位置。

但目前來看,，華法林價格便宜,，臨床使用經(jīng)驗也很多，在未來若干年內(nèi)仍會是主流,。

目前常見的需要接受華法林治療的情況有：植入了人工心臟機械瓣膜,、心房顫動、深靜脈血栓,、肺動脈栓塞,、靜脈系統(tǒng)植入了人工血管（如全腔靜脈-肺動脈吻合術(shù)）、周圍動脈植入人工血管,、心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室內(nèi)血栓形成可能及抗磷脂抗體綜合征,。

毫無疑問，華法林是非常有效的藥物,，只要用上幾毫克就足以預(yù)防血栓的形成,。但它同時也會帶來一些麻煩。

從華法林的歷史可以看出,，華法林有引起出血的致命危險,，但另一方面,，如果華法林劑量不足，形成血栓一樣可以危及生命,。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般,，要小心翼翼保持平衡，才能平安到達治療目標,。

更麻煩的是,，這個平衡的條件并非一成不變。

華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不定,。

面對這樣那樣數(shù)不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久,。幸好我們有“以不變應(yīng)萬變”的解決方法——監(jiān)測療效，然后調(diào)整劑量,。

華法林的療效可以由凝血功能直接反映,，而凝血功能只要抽血就能檢測，相對比較簡單,。只需要先從用一個較小的劑量開始治療,，然后頻繁監(jiān)測凝血功能，按照結(jié)果不斷調(diào)試,，使結(jié)果最終趨于平穩(wěn),。不過即使療效平穩(wěn)之后，仍需要定期監(jiān)測,。

這樣的監(jiān)測確實有些麻煩,，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護航,，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈,，成為長盛不衰的抗凝藥物。