一位78歲女性患者,，因為呼吸衰竭,、軍團菌肺炎來到急診就診,，既往有心力衰竭、房顫病史,，正在服用地高辛,、胺碘酮、阿司匹林,、呋塞米,。令人擔心的是，患者多種尖端扭轉型室速（Torsade de Pointes,，TdP）高危因素,，服用了幾種引起QT間期延長的藥物，在該基礎上,，為治療軍團菌感染,，還能使用大環(huán)內酯類或喹諾酮類抗生素嗎？這兩類藥物也可以延長QT間期,，會不會導致TdP,？

在回答問題前，我們先復習一下關于TdP的一些內容,。TdP一種特殊類型的多形性室速,，通常在原發(fā)或繼發(fā)性QT間期延長(>500ms)的基礎上發(fā)生，心電圖QRS波形態(tài)多變,，主波方向有如繞著等電位線上下扭轉,，可發(fā)展成頻率更快、持續(xù)時間更長的室速,，甚至演變?yōu)樾氖翌潉?，患者常表現阿斯發(fā)作、暈厥或心源性猝死,。1966年由法國Dessertenne首先系統性描述并命名,。TdP的發(fā)生率缺乏資料，由于持續(xù)心電監(jiān)測和認識水平不足等原因,，相信其發(fā)生率被嚴重低估,。

1. TdP的心電圖

心電圖表現有（1）最具特征性的心電圖改變是QRS波的振幅和形態(tài)圍繞等電位線發(fā)生扭轉，不一定同時見于所有導聯,；（2）藥物誘發(fā)者通常以RR間期“短-長-短”為起始,，初為短配對間期室早，之后為代償間歇,，再后為R-on-T室早,，由于存在QT延長，故R-on-T前的室早聯律間期較長，這與特發(fā)性室顫R-on-T室早不同,；（3）溫醒現象,，初始室性激動的RR間期比隨后的RR間期長，TdP的頻率為160～250次/分,；（4）多數為自限性,，但也可變?yōu)槭宜佟⑹翌澏鴮е骡溃▓D1）,。

若心電圖有如下幾種表現,，需要警惕有可能發(fā)生TdP ：（1）QT間期延長，主要是由于T波終末部分（T波波峰至T波終末）時限延長所致,；（2）T-U波畸形,，T波畸形主要是T波形態(tài)的改變，包括T波低平或雙相,、明顯T-U波融合,、T波下降支斜率減低,，這些改變使T波終點難以判定,；（3）T波電交替，預警性非常高但罕見,。見圖2,。上述三種預警性心電圖表現中QT間期延長和早搏后T-U波畸形是發(fā)生TdP最強的預測指標。

2. 發(fā)病機制

在心電圖上,，TdP以QT間期延長為特征,。理論上，凡是能夠引起心肌細胞跨膜凈內向電流增加和（或）外向電流減少的因素均可以造成細胞膜復極不完全,、動作電位時間和QT間期延長,，導致心室復極延遲及不均一。一般認為TdP與折返和觸發(fā)活動有關,。目前許多已知的原發(fā)性和繼發(fā)性TdP的病因都是這樣發(fā)揮作用,。

1．折返: 心室各層心肌的復極順序為心外膜、心內膜和中層M細胞,，正常情況下跨室壁復極的差異較小,。在某些因素作用下，心肌復極不均一,，QT間期延長和跨室壁復極離散度增大,，形成類似“雙徑路”的折返環(huán)路，已被研究經證實存在,，說明折返在TdP中的重要作用,。

2．觸發(fā)活動: 后除極延遲了正常復極過程，表現為QT間期明顯延長，為折返提供了條件,。早后除極易發(fā)生于蒲肯野細胞及M細胞,，主要由鈣離子內流增多所引起，心率較慢時易于發(fā)生TdP,；晚后除極是細胞內鈣離子過多而引起短暫鈉離子內流引起,，可被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)。

觸發(fā)TdP的激動常源于心內膜,，進而形成折返旋轉波,，又可分裂成兩個同步的螺旋波，分裂的開始或終止均和右室前壁或左室前壁與室間隔之間的傳導阻滯有關,，這兩個分裂的螺旋波分別激動右室和左室,，形成周期性變化的獨特TdP心電圖圖形。

3. TdP分型

Jackman根據TdP的心電生理及臨床特點將其分為如下3個類型：

Ⅰ型（藥物性或間歇性依賴性LQTS）：在藥物,、低鉀,、低鎂或明顯心動過緩的基礎上發(fā)生，QT間期明顯延長,，與明顯的長RR間期有關,。與心室復極異常、觸發(fā)活動,、多發(fā)性折返或早期后除極有關,。

Ⅱ型（先天性LQTS或腎上腺素能依賴性LQTS）：可自嬰兒時期就發(fā)病，QT間期明顯延長,，有巨大T波（TU融合波）,，有遺傳傾向。與心室交感神經張力不平衡或與晚后除極的觸發(fā)活動有關,。

Ⅲ型（聯律間期短的室早所致TdP或QT間期不延長的多型性室速）：該型室早的聯律間期通常為280~320ms之間,，發(fā)病機理與觸發(fā)活動（早后除極）有關，一般稱之為多形性室速,。

4.TdP的病因和危險因素

4.1藥物：抗心律失常藥和非抗心律失常藥均有致TdP的作用,。非抗心律失常藥物導致TdP的風險低于抗心律失常藥物，出現惡性心律失常的患者往往是采取大劑量快速靜脈用藥方式,。靜脈用藥方式在急診重癥患者中更為常見,。

（1）抗心律失常藥：Ia類藥能夠中等度阻斷K 通道，Ⅲ類藥能夠明顯阻斷K 通道,，延遲復極化,。心率緩慢可以增強Ⅰa和Ⅲ類藥物對鉀通道的阻斷作用，因此心率慢時易發(fā)生TdP,。IA類和Ⅲ類抗心律失常藥物引發(fā)TdP的概率為1%～10%,。除奎尼丁外,，所有延長QT的藥物引發(fā)TdP的風險與劑量有關。奎尼丁引發(fā)的TdP多見于小劑量用藥,，大劑量時有阻滯鈉通道作用,，抵消或減弱動作電位延長的作用，降低了TdP發(fā)生率,。胺碘酮還能同時阻斷鈣,、鈉通道，雖然顯著延長QT間期,，但心室肌細胞跨壁復極離散度下降,，引起TdP發(fā)生率小于1%。維拉帕米幾乎不引起TdP,，因該藥既能阻滯快速內向鉀通道,，也是一種較強的L型鈣通道阻滯劑，減少Ca² 內流,，使動作電位延長幅度降低,。

（2）抗精神病藥：TdP是應用抗精神病藥物治療過程中最常見的室性心律失常。主要見于酚噻嗪類,、三環(huán)類抗抑郁藥,、安定類藥物。藥物的對心電的影響機制不相同,，如氟哌啶醇阻斷心肌細胞K 通道,，哌迷清主要阻斷鈣離子通道,，氯丙嗪主要作用于鈉通道,。

（3）抗生素：紅霉素引起TdP的報道較多。它導致的心肌細胞復極延長,，與年齡,、性別、充血性心力衰竭,、冠心病,、電解質無關。該類藥物對心電的影響機制與Ⅰ類抗心律失常藥物相似,。喹諾酮類抗生素和氟康唑等也有誘發(fā)TdP的報道,。

（4）抗組胺藥：如特非那定或阿司咪唑延長QT。

（5）其他藥物：已退市的胃腸動力藥物西沙必利可以阻斷K通道,。

（6）藥物相互作用：一種情況是是幾種致QT間期延長的藥物聯用,，產生疊加或者協同效應，另一種情況則不易發(fā)現,，是致QT間期延長的藥物與肝細胞色素P450抑制劑聯用而影響藥代動力學,，如維拉帕米與西沙必利聯用,。使用肝細胞色素P450抑制劑需要警惕，尤其是抗真菌藥物,、抗逆轉錄病毒藥物,、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,、大環(huán)內酯類抗生素,、喹諾酮類抗生素等6類藥物。

4.2心動過緩：心動過緩本身可以引起心肌復極延遲和離散度增加,，特別伴有緩慢心室自主心律時,。

4.3低血鉀：低血鉀可以抑制產電性Na泵的活性，減小凈外向電流,；增加鈣內流,，增加內向電流，因此TdP常在低血鉀狀態(tài)下發(fā)生,。

4.4缺血和缺氧：理論上講缺血和缺氧使TdP易于發(fā)生,，但目前缺乏直接證據。

4.5遺傳易感性：是指患者本身存在易感的基因或基因多態(tài)性,，如先天性長QT綜合征（LQTS）中,，約2/3的患者（LQT1和LQT2）有鉀通道基因的功能喪失（KCNQ1和KCNH2），動作電位3相延長,；約5％~10％的患者（LQT3）存在鈉通道基因異常（SCN5A）,，動作電位2相延長。上述基因突變占先天性LQTS總數的75％,。5～20％的藥源性TdP患者存在亞臨床遺傳性LQTS,。雖然DNA分析對評價TdP風險更敏感，但目前并不建議常規(guī)檢測,。

4.6 TdP的危險因素： TdP相關危險因素包括：先天性QT間期延長（>500ms）,、高齡、女性,、電解質紊亂（尤其是低鉀血癥,、低鈣血癥和低鎂血癥）、肝/腎功能不全,、心臟病基礎（如心衰,、心肌梗死、心肌?。┮约熬徛孕穆墒С＃ㄈ绺]性停搏和房室傳導阻滯）,、使用洋地黃類藥物、甲狀腺機能低下等,。有報道指出96％的TdP患者具有一種以上危險因素,，72％的患者具有兩種以上,。

本文開始的急診重癥患者，具有高齡,、女性,、心衰、服用洋地黃,、低血鉀等TdP高危因素,。實際上，該患者是目前國內大醫(yī)院急診患者就診現狀的典型代表：高齡,，重癥,，合并已知的或未知的多系統病變，在已經應用多種藥物的基礎上還需要加用一種或多種靜脈藥物（病情或者觀念使然）,，電解質紊亂（更易忽視鎂離子）,，滯留急診，醫(yī)生對TdP的認識（誤診為偽差或室顫）和警惕性不足（尤其是競爭P450的合并用藥）,，QT間期易被忽略等等,。

該例TdP高危患者,，新發(fā)軍團菌肺炎,，需要加用藥物。首先,，持續(xù)監(jiān)測的生命指標中,，還要強調監(jiān)測 QT間期，每8—12小時一次,。QTc間期超過第99百分位數即為延長,，長QT的診斷標準為QTc＞470 ms（男性）和＞480 ms（女性）。QTc＞500 ms為高度異常,。先天性LQTS患者QTc每增加10ms,，TdP發(fā)生率增加5%～7%,；先天性和獲得性LQTS患者QTc＞500ms時發(fā)生TdP的風險增加2～3倍,。若QTc＞500ms或者QTc較基線水平延長＞60ms，特別是出現前述TdP預警心電圖改變時,，應立即停用或者替換相關藥物,。

評價危險因素，給予相應干預,。評價該患者的心功能,，長期應用袢利尿劑后的血鉀血鎂水平，血氣指標等,，干預可以逆轉的危險因素,，如改善心功能狀和缺氧態(tài),，保持血鉀水平在4.5—5mmol/L，盡量采用口服制劑,，若心率緩慢可以考慮安裝起搏器,，在等待期間，可使病情加用異丙腎上腺素提高心率,。

如前述,，非抗心律失常藥物導致TdP的風險遠低于抗心律失常藥物，出現惡性心律失常的患者往往是采取大劑量快速靜脈用藥方式,。該患者屬于急診重癥,，不及時靜脈應用足量針對性抗生素，不僅僅對患者心功能雪上加霜,，還可能導致多種并發(fā)癥甚至生命危險,。因此，前述嚴密監(jiān)測,、干預危險因素的前提下,，加用必需的藥物，嚴密監(jiān)測心電圖和QT間期,。一旦病情許可,，調整藥物劑量和用藥途徑。

若患者還是發(fā)生了TdP,，靜脈注射硫酸鎂（2g）是首選,，不論其血鎂水平如何。必要時15分鐘后可以重復,，使用時需要監(jiān)測血壓和腱反射,。對于不能自行轉復或者轉為室顫的TdP，應立即給予電復律,。