一,、溶劑回收引言

在大生產(chǎn)時，為了降低生產(chǎn)成本,，同時降低生產(chǎn)對環(huán)境的污染等,，需要使用回收的溶劑在生產(chǎn)中進(jìn)行套用。但是有條件的：

• 回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的高低與回收溶劑的使用有直接的聯(lián)系

• 雜質(zhì)的積累是肯定的,，一般會要求對使用溶劑中雜質(zhì)的量要求控制,，定期更換溶劑，防止雜質(zhì)積累

• 回收溶劑處理完以后,，跟新鮮的一樣,，可以用于任何品種生產(chǎn)，但這是我們藥廠生產(chǎn)所不能達(dá)到的,，如果回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低于新鮮溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，那么必須限定在相同產(chǎn)品工藝中使用。

在回收溶劑時我們應(yīng)該怎樣做：

• 在做回收溶劑試驗之前,，需要對整個反應(yīng)過程及種的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分析判斷,；各種反應(yīng)產(chǎn)物在溶劑中的存在是否會對下一步反應(yīng)造成負(fù)影響，或溶劑中存在的副產(chǎn)物是否對原料成品的穩(wěn)定性,、對相關(guān)物質(zhì)含量的影響等,，你也需要做出分析。

• 對種反應(yīng)后的溶劑取樣,，分析其中的副產(chǎn)物的含量,、性狀等，進(jìn)行風(fēng)險評估,、判定可否使用回收溶劑進(jìn)行大生產(chǎn),、如何進(jìn)行套用、如何進(jìn)行溶劑回收等,，并形成操作文件,。

 關(guān)于溶劑回收常見的問題？

• 可以使用回收溶劑嗎,？

• 不同產(chǎn)品回收的溶劑能否交叉使用,？

• 回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)怎么制訂？是否必須與新鮮溶劑標(biāo)準(zhǔn)一致,？

• 回收溶劑的質(zhì)量指標(biāo),，必須增加雜質(zhì)檢測嗎？

• 溶劑回收如何進(jìn)行驗證？

• 如何確定套用次數(shù),，允許無限次套用嗎,？無限次套用如何驗證？

  
  

二,、溶劑回收的依據(jù)

GMP第133條

產(chǎn)品回收需要經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn),，并對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行充分的評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收,?；厥諔?yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，并有相應(yīng)的記錄,?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次的產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。

第三十八條物料和溶劑的回收

（二）溶劑可以回收,。

回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝中重新使用的,，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行監(jiān)控和檢測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。回收的溶劑用于其他品種的,，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。

（三）未使用過和回收的溶劑混合時,，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性,。

（四）回收的母液和溶劑以及其他的回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整,、可追溯的記錄,，并定期檢測雜質(zhì)。

ICH Q7

14.4 物料與溶劑的回收

14.40 只要有核準(zhǔn)的回收方法,，并且回收的物料符合其使用標(biāo)準(zhǔn),，反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（例如,，從母液或濾液中）是可以接受的,。

14.41 溶劑可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用,，只要回收過程得到了控制和監(jiān)測,，確保在重新使用或與其它核準(zhǔn)的物料混合前，這種溶劑符合一定的標(biāo)準(zhǔn),。

14.42 新鮮的和回收溶劑和試劑可以混合,，如果有足夠的測試表明它們適用于所參與的生產(chǎn)工序。

14.43 回收溶劑,、母液和其它回收的物料的使用應(yīng)當(dāng)有足夠的文件作證,。

三,、回收溶劑的來源

1、萃?。撼s質(zhì),、 萃取目標(biāo)物

2、反應(yīng)溶劑：分散作用

3,、結(jié)晶溶劑：除雜質(zhì),、控制晶型

4、清洗溶劑：設(shè)備的清潔,，避免交叉污染

四,、回收溶劑的處理方法

制定溶劑的處理方法需要參考《溶劑參數(shù)表》。

溶劑回收,，不管是常壓回收還是減壓回收,，一般不會將固體物料帶出，但是沸點(diǎn)低的,、易共沸的其他溶劑或者副產(chǎn)物等很可能會一起出來,。因此回收的溶劑一般都需要進(jìn)行二次處理、精餾,、洗滌,、干燥等等。

• 直接使用：離心,、過濾出來的含產(chǎn)品的母液直接套用,，當(dāng)溶劑使用，應(yīng)記錄套用次數(shù),，隨著套用次數(shù)增加,，微量雜質(zhì)會累積增加而無法在下一步生產(chǎn)中清除。

Example：

1,、結(jié)晶乙醇母液直接套用（5）次,，每次需補(bǔ)加新鮮的（100kg），洗滌濾餅用新鮮的（20kg）,，如果量多余去（集中回收處理）,。

2、套用（5）次后,，濃縮得母液濃縮液,，此處有兩種處理方法：

方法一：冷凍結(jié)晶讓其析出，母干加新鮮的溶劑,，重結(jié)晶,，當(dāng)本步的原料投料或做為下一步原料投料，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要達(dá)到投料標(biāo)準(zhǔn)。

方法二：收集母液濃縮液,，多批后,，加新鮮的溶劑，重結(jié)晶,，當(dāng)本步的原料投料或做為下一步原料投料,，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要達(dá)到投料標(biāo)準(zhǔn)。

注：

• 每次需補(bǔ)加或洗濾餅用新鮮的,，數(shù)量固定,。

• 母液套用，測試每次母液質(zhì)量,，用HPLC,、TLC都可以；累計三個周期的數(shù)據(jù)

• 測定母液的質(zhì)量,、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn),，并制定控制點(diǎn)。

3,、粗蒸出來的溶劑,，上精餾塔，精餾處理,，達(dá)到回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

• 粗蒸：減壓或常壓蒸餾，用冷凝器冷凝,，得回收溶劑,。

例如：

乙醇（結(jié)晶母液）用液堿調(diào)節(jié)PH，用減壓蒸餾,，套用到前步生產(chǎn)工序。

方法一：直接在原罐中蒸餾,，溶劑蒸出后,，蒸干或蒸粘稠狀。

方法二：抽取上清液或分層,，再在蒸餾罐中蒸餾,。

方法三：結(jié)晶母液離心、抽濾,、壓濾等,，粗蒸一下得回收溶劑，收集粘稠物,，收集一定批次后,，精制處理，得母液干品，當(dāng)粗品使用

• 用作萃取溶劑

• 精餾：用蒸餾塔精餾處理,，通過控制溫度和回流比,，收集餾份，從而達(dá)到要求的回收質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

Example：

當(dāng)釜內(nèi)物料沸騰時先進(jìn)行全回餾一段時間,，然后根據(jù)釜內(nèi)溫度和塔頂溫度進(jìn)行回流比控制，通過乙醇濃度計參數(shù)讀取,，分別收集合格乙醇和不合格乙醇,。

在實際驗證計劃和操作中，應(yīng)當(dāng)考慮最壞的條件（或說明理由）：即關(guān)鍵工藝的取值范圍：上下限范圍之內(nèi)的數(shù)值,、邊界值,、超標(biāo)值。

• 膜處理：可能繼續(xù)濃縮蒸餾出來的溶劑,，從而降低含水量,。

五、回收溶劑的前處理

• 調(diào)節(jié)PH值：通過加酸堿調(diào)節(jié),，再水洗

• 去除一種組份：通過破壞方式,，去除某種組份

Example：石油醚和乙酸乙酯混液，加入配置好的

1,、60-90℃常壓蒸餾,，至剩余約300L（殘液環(huán)保處理）

2、加入配置好的氫氧化鈉水溶液（氫氧化鈉：水=175:600）,，調(diào)pH＞10

3,、用去離子水洗2-3次，每次600kg,，至pH=6-7（攪拌20分鐘,，靜置30分鐘）

4、靜置30分鐘分層,，分去水層,。得回收石油醚

六、回收溶劑的使用

溶劑的使用要做好統(tǒng)計工作,，用于指導(dǎo)我們的生產(chǎn),。

1、套用不同品種

建議就別做了,，以我們工廠目前的回收工藝,，需要做的工作量太大。

注：在原料藥生產(chǎn)中,，同一結(jié)構(gòu)式產(chǎn)品用不同工藝生產(chǎn)的,，一般應(yīng)以不同產(chǎn)品論處,。

2、套用同一品種（同一工序）

是可以的,，就是回收的溶劑,，再次用于同一產(chǎn)品下批生產(chǎn)的同一工序中，這是業(yè)內(nèi)最具共識的,。

注：通常記錄的是在一定時間內(nèi)新溶劑添加的數(shù)量以補(bǔ)充回收過程損失的數(shù)量,，溶劑部分，應(yīng)妥善保存,。記錄中至少需要說明所回收的溶劑來自同一工藝過程還是不同的工藝過程,，這樣有助于鑒別那些在后續(xù)生產(chǎn)中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

3,、套用同一品種（不同工序）

同一種品種靠后工序的溶劑經(jīng)過評估可以套用到靠前工序中,，但是不建議靠前工序的往靠后工序套。

注：同一產(chǎn)品不同工序的后工序的回收溶媒用到前工序的（特別是原料藥生產(chǎn)中,，中間體不分離的）一般會被認(rèn)可,。但前工序回收溶媒用到后工序中大多難以被接受。

4,、精制時推鑒用新鮮的溶劑

注：精制階段回收到的溶劑,，從GMP角度來說，是一樣的,。但是每一次涉及到回收溶劑使用的時候,，藥品審評或檢查官會向企業(yè)提出兩個問題：第一，回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn)是什么,。第二,，回收溶劑的使用會不會給成品質(zhì)量帶來影響。因為越到最后越得證明兩者之間的關(guān)系,，通常企業(yè)會選擇在最后一步精制的時候使用新鮮溶劑,。如果需要使用回收溶劑的話，一定要在申報資料里進(jìn)行詳細(xì)的說明,，證明回收溶劑對最終產(chǎn)品無影響,。

一般的原料藥公司考慮風(fēng)險，會采取簡單一點(diǎn)的使用方案：在同一工序重新使用,，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定循環(huán)次數(shù)并進(jìn)行驗證,。

Example:

常規(guī)的做法是先計算模擬蒸餾過程,，實驗室小試，小試套用回收溶劑, 制定回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和對套用后的產(chǎn)品進(jìn)行評估,。有了數(shù)據(jù)的支持, 做個變更,，到生產(chǎn)驗證,，完成等效性報告，如果沒有問題,，關(guān)閉變更,。后續(xù)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量, 主要看有沒有雜質(zhì)上升的趨勢。

七,、回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)

回收溶劑的雜質(zhì)帶入是有可能的,，主要看你的組分情況，這一點(diǎn)工藝的分析需要徹底,；帶入的雜質(zhì)是什么,？為什么不影響產(chǎn)品質(zhì)量？你需要說服并提供足夠的支持：

• 結(jié)合生產(chǎn)工藝,，分析可能在溶劑中殘留的原料,、中間體、副產(chǎn)物及其它溶劑等加以控制,。

附表：各工序雜質(zhì)譜分析表

• 結(jié)合產(chǎn)品雜質(zhì)變化情況,，以及回收能力考慮，如果存在某個變化趨勢,，認(rèn)為達(dá)到一定程度是不可以接受的,。

• 綜合考慮水分、酸度,、溶劑雜質(zhì)（前面混雜著帶下來的）這幾個指標(biāo),，這幾個因素在再回收利用上有一定的影響。

你需要對整個反應(yīng)過程及種的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分析判斷,；各種反應(yīng)產(chǎn)物在溶劑中的存在是否會對下一步反應(yīng)造成負(fù)影響,，或溶劑中存在的副產(chǎn)物是否對原料成品的穩(wěn)定性、對相關(guān)物質(zhì)含量的影響等,，你也需要做出分析,。

八、回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)

1,、新鮮溶劑和回收溶劑檢測項目的比較

對于需要減少檢測項目時,，應(yīng)提供理由來說明為什么減少的項目，不會對產(chǎn)品產(chǎn)生影響,。

2,、新鮮溶劑和回收溶劑檢測范圍的比較

如果標(biāo)準(zhǔn)限度需要放寬，提供科學(xué)的理由和數(shù)據(jù),，說明放寬后不會對產(chǎn)品的工藝及質(zhì)量造成影響

3,、回收溶劑雜質(zhì)概況的研究

分析你的回收溶劑是從工藝的哪個步驟來的，在回收的時候會夾帶進(jìn)什么雜質(zhì)（定性）,，這些雜質(zhì)是否會累積(定量),，再用到工藝中,，也要綜合考慮后面有效去除雜質(zhì)的能力，制定你所能接受的雜質(zhì)最大極限是多少,。

注解：如果雜質(zhì)累積,，溶劑就失去除雜的能力，造成中間體質(zhì)量變差,，有可能影響最終成品的質(zhì)量,。

Example:

回收乙醇質(zhì)量    

      外觀：無色透明液體

      水分：≤0.3%

      含量（GC）：≥98%

     雜質(zhì)：單雜總雜

      PH值或酸堿度： 

回收標(biāo)準(zhǔn)例子：

XXX使用甲醇標(biāo)準(zhǔn)的比較，我們制定的回收的甲醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有什么問題,？

分析回收標(biāo)準(zhǔn)存在的問題

• 對于甲醇,，制訂的回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)低于新鮮溶劑標(biāo)準(zhǔn)。沒有對精餾甲醇的高水分和低含量進(jìn)行分析評估,，為什么不會對工藝及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響,。

• 酸度檢測（及跳過其他檢測項目）的缺少也需要科學(xué)的評估。

• 最重要的是,，沒有討論到使用回收溶劑可能造成的雜質(zhì)積累,，尤其是沒有建立雜質(zhì)指標(biāo)項目。

九,、回收溶劑中雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的制定

1,、 揮發(fā)性雜質(zhì)：

種類識別：根據(jù)原溶劑使用環(huán)節(jié)可能溶解成分檢測，一般種類較多,，難以進(jìn)行定性鑒別,，可能考察總量較合適，中藥主要是揮發(fā)油,，但一般殘存在回收溶劑中揮發(fā)性成分是很難經(jīng)過常規(guī)蒸餾方式除去的,，除非二者沸點(diǎn)差異很大。

檢測方法：氣相

空白對照：原未使用過新鮮溶劑

限度制定：以總雜相對合適

2,、 非揮發(fā)性雜質(zhì)

成分識別：主要是回收時操作不當(dāng),，夾雜引入，一般經(jīng)過反復(fù)蒸餾可除,，種類主要是溶劑使用階段反應(yīng)主產(chǎn)物和少量副產(chǎn)物,，個人覺得重點(diǎn)監(jiān)控主產(chǎn)物。

檢測方法：液相為主

空白對照：未使用新鮮溶劑

限度制定：1. 總雜進(jìn)行限度控制 2.主產(chǎn)物雜質(zhì)單獨(dú)做限度控制

不同的言論：

沒必要考慮回收乙醇所含雜質(zhì)問題（這也看你們產(chǎn)品要求以及工藝規(guī)程,，后面是否有有效的去除雜質(zhì)工序）,。因為使用回收乙醇的工序是粗制工序，一種回收乙醇只使用于一種產(chǎn)品的情況下,，所含的雜質(zhì)也就是本產(chǎn)品內(nèi)含的,，不會引入不明雜質(zhì)，而含有的這些雜質(zhì)也是在原料中就有的,。在工藝流程中,，原料含有的雜質(zhì)會在后續(xù)精制過程中陸續(xù)去除。

GOOD ideas:

回收溶劑的檢驗和回收溶劑的使用應(yīng)建立在檢驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,，確定雜質(zhì)在回收溶劑的積累,、回收套用次數(shù)和或回收溶劑的可接受指標(biāo)?；厥杖苊綉?yīng)定期取樣檢驗并由QC出具檢驗報告,。車間憑借檢驗報告和可接受指標(biāo)確認(rèn)是否放行。

十,、回收溶劑的標(biāo)識

已投入使用盛裝回收溶劑或新溶劑的容器應(yīng)根據(jù)各溶媒的性質(zhì)定期檢查,，必要時進(jìn)行清洗。

1,、容器應(yīng)具有用途清晰標(biāo)示,，“車間”“工序”“品名”，非專用車間應(yīng)標(biāo)示“使用產(chǎn)品”,，上述內(nèi)容應(yīng)直接油漆噴涂,。如脫落，應(yīng)及時重新噴涂,。

2,、回收溶劑可以使用比重與體積計算方式進(jìn)行初步估算含量和折純量，記錄填寫估算值,。

Example:

十一,、溶劑回收工藝和工藝驗證

單單做溶劑回收工藝驗證意義不大。一般是結(jié)合生產(chǎn)工藝一起驗證的,。先用新鮮溶劑生產(chǎn)幾批,；每批的溶劑單獨(dú)回收、檢測合格后,，用全部的回收溶劑（或規(guī)定好回收溶劑的使用量）投入生產(chǎn)工藝中,，如此往復(fù)。再用經(jīng)回收溶劑生產(chǎn)中間體往下一工序繼續(xù)生產(chǎn),，直至做出最終產(chǎn)品,，經(jīng)檢測合格，與用新鮮溶劑生產(chǎn)的產(chǎn)品檢測數(shù)據(jù)對比（必要時進(jìn)行穩(wěn)定性考察,，對原料藥來說,，該項是需要的）。

注：應(yīng)規(guī)定回收溶劑的套用使用量,，驗證好,，以后不超過這個量就好。

一般回收或套用不適用于 APl 生產(chǎn)的最后步驟,。但是對于其他步驟的回收套用次數(shù)應(yīng)規(guī)定并驗證,，因為隨著物料的多次套用,，微量雜質(zhì)會累積增加而無法在下一步生產(chǎn)中清除。因此,，回收套用工藝必須有足夠批號(至少10批以上)的數(shù)據(jù)來證明套用工藝未增加相關(guān)雜質(zhì)并滿足生產(chǎn)工藝的需要,。

溶劑回收與再用應(yīng)在上報的注冊文件中加以說明，得到注冊批準(zhǔn)后才能實施,。

驗證方法：回收溶劑的使用原則就是不影響產(chǎn)品質(zhì)量,，標(biāo)準(zhǔn)就是該工序所用溶劑達(dá)到的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如何做到適當(dāng)檢測取決于回收物料的計劃用途,。

溶劑回收工藝的驗證

證明回收工藝是不是可以穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合所定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶劑,。

• 確定回收工藝

• 預(yù)訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法：依據(jù)工業(yè)級溶劑標(biāo)準(zhǔn)及理論分析溶劑中可能存在的產(chǎn)品、揮發(fā)性和非揮發(fā)性雜質(zhì)的殘留水平制定標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法,。

• 按照制定的回收工藝進(jìn)行溶劑回收,，并按標(biāo)準(zhǔn)逐批檢測。

• 生產(chǎn)一定批數(shù)后：

• 對所定的回收工藝進(jìn)行評估,，分析工藝是否穩(wěn)定,；

• 對檢測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),；

• 然后根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險評估決定是否可以周期檢測,。

產(chǎn)品的工藝驗證

• 工藝驗證往往一般都是3批 ，但是很多東西難以在3批中實現(xiàn)

• 這就需要在生產(chǎn)中對使用情況進(jìn)行監(jiān)控,，監(jiān)控一定批次（幾十批或一段時間）后再進(jìn)行一次總結(jié),，對產(chǎn)品質(zhì)量和雜質(zhì)積累進(jìn)行分析評估，并根據(jù)總結(jié)制訂出以后的控制標(biāo)準(zhǔn)或增加監(jiān)控指標(biāo)和以后的檢測頻率,。

十二,、回收溶劑的應(yīng)用實例

實例1

• 一個廠家在做回收溶劑驗證的時：從第一批進(jìn)新鮮溶劑開始，記為0時,，然后每一批取出溶劑,，進(jìn)行檢測；然后隔一定批次再取出樣品檢測,，檢測回收溶劑里雜質(zhì)溶劑量的變化趨勢,；間隔批次就像穩(wěn)定性試驗一樣，一開始頻繁一些,，后面就越來越大,，也許到了10批或者幾十批取一次，積累可使用批數(shù),；實際檢測的結(jié)果證明：無限次使用下去也沒有問題,；但是他們還是規(guī)定到了一個使用批次，也許幾百批，也許幾千批,；對系統(tǒng)進(jìn)行一次清洗,；換成新鮮溶劑重新再來。

實例2

• 某產(chǎn)品工藝步驟中意圖使用蒸餾回收乙醇（三類溶劑）,，但前面合成工藝中有使用甲醇和氯苯（二類溶劑）,，這時如何制訂回收乙醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有應(yīng)該如何進(jìn)行回收溶劑的適用性研究和驗證,？

以下推薦一些關(guān)鍵研究的思路，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自己工藝的特點(diǎn)進(jìn)行針對性分析,。首先建議著重關(guān)注以下內(nèi)容：

• 確定乙醇的蒸餾回收工藝,，剛開始要求逐批檢驗，直到連續(xù)收集夠具有統(tǒng)計意義批數(shù)（一般應(yīng)不少于25批）,，通過溶劑回收工藝的能力分析和風(fēng)險分析來決定是否可以免除逐批檢驗+周期性檢驗進(jìn)行監(jiān)控,。

• 確立合適的監(jiān)測檢驗方法，監(jiān)測回收乙醇中可能存在的產(chǎn)品,、揮發(fā)性和非揮發(fā)性雜質(zhì)的殘留水平,。

1、用氣象色譜監(jiān)控乙醇含量,，以及揮發(fā)性雜質(zhì),，考察源自乙醇的雜質(zhì)（如苯、醛類等）和源自前面工藝的雜質(zhì)（如甲醇,、氯苯等）有沒有富集增加等,；

2、檢測不揮發(fā)物控制非揮發(fā)性雜質(zhì)水平,；

3,、用產(chǎn)品雜質(zhì)分析相同的液相色譜方法檢測回收溶劑中產(chǎn)品和雜質(zhì)的殘留水平；

4,、用卡氏水分測定回收乙醇的含水量,；

5、檢測酸堿度,；

6,、觀察外觀等。

• 統(tǒng)計回收溶劑的檢測結(jié)果,，針對性制訂回收乙醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法,，對于那些經(jīng)過研究不會產(chǎn)生累積增加的雜質(zhì)（如笨的殘留水平經(jīng)證實不會因為回收累積增加），可以不制訂在回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn)中,；但那些可能會富集增加的雜質(zhì),，比如氯苯會隨著不斷的回收逐漸增加到一定水平（大可能達(dá)到動態(tài)平衡不再增加），以及可能影響工藝質(zhì)量的參數(shù)（如水分），則需要在回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加以控制,。

接下來是使用回收乙醇進(jìn)行的產(chǎn)品工藝驗證,，考察回收乙醇的適用性：

• 考察使用回收乙醇的收率，以及產(chǎn)品質(zhì)量如外觀,、理化特性（如粒度,、松密度、熔點(diǎn)等）和歷史產(chǎn)品比較有無差異,。

• 考察連續(xù)使用回收乙醇的產(chǎn)品雜志檔案和歷史產(chǎn)品的比較,，不應(yīng)變差，也不能檢出新的雜質(zhì),。

• 考察連續(xù)使用回收乙醇的產(chǎn)品殘留溶劑和歷史產(chǎn)品進(jìn)行比較,，尤其關(guān)注那些會隨著回收逐漸增加的雜質(zhì)（如氯苯等）帶來的影響，要求必須符合法規(guī)和注冊對殘留溶劑的要求,，以及可能更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),。

• 如果研究發(fā)現(xiàn)使用回收溶劑有次數(shù)限制，意味著使用一定次數(shù)后必須換新溶劑,，否則產(chǎn)生負(fù)面影響的,，則須要在生產(chǎn)工藝規(guī)程和記錄中加以規(guī)定；當(dāng)然如果研究證實回收溶劑質(zhì)量沒有隨回收次數(shù)的增加而持續(xù)變差（回收達(dá)到了動態(tài)平衡）,，使用時也沒有發(fā)現(xiàn)負(fù)面影響的,，也就不需要規(guī)定使用次數(shù)了。

• 考察使用回收乙醇生產(chǎn)的產(chǎn)品穩(wěn)定性,。

• 考慮回收乙醇的使用需要在銷售國進(jìn)行注冊備案,。

十三、問題匯總

問：對于精制階段中用到的回收溶劑,，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與新鮮溶劑一樣,，比如具有同樣的純度？最后一步精制的溶劑可以回收用于下批次本步驟精制嗎,？對回收溶劑的質(zhì)量控制要求如何,？

答：精制階段回收到的溶劑，從GMP角度來說,，是一樣的,。但是每一次涉及到回收溶劑使用的時候，EDQM會向企業(yè)提出兩個問題：第一,，回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn)是什么,。第二，回收溶劑的使用會不會給成品質(zhì)量帶來影響,。因為越到最后越得證明兩者之間的關(guān)系,，通常企業(yè)會選擇在最后一步精制的時候使用新鮮溶劑。如果需要使用回收溶劑的話，一定要在申報資料里進(jìn)行詳細(xì)的說明,，證明回收溶劑對最終產(chǎn)品無影響,。

問：若企業(yè)一個API原生產(chǎn)工藝不使用回收的溶媒，現(xiàn)在卻想使用回收溶劑,，請問這樣一個變更屬于什么類型的變更,？是大變更還是小變更？對于使用回收溶媒的驗證批次產(chǎn)品問題,，需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察嗎,？

答：關(guān)于變更的歸類是大還是小，在EDQM網(wǎng)站上專門有變更大小的說明,，也有對微小變更的說明和定義,。判定是大變更或者是小變更，關(guān)鍵是看變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,。

如我們使用回收溶媒，溶媒對成品有影響的話,，肯定是重大變更,。對最終產(chǎn)品質(zhì)量有影響，不僅僅是對可以檢測的項目有影響,，還有一些隱形看不見的產(chǎn)品質(zhì)量特征的影響,。比如說使用的回收溶劑中引入新鮮溶劑中沒有的雜質(zhì)，這種情況應(yīng)考慮變更,。

此外,，在引用回收溶劑時，應(yīng)該說明回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn),。關(guān)于回收溶劑的問題,，從GMP角度補(bǔ)充一下，如果我們回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與新鮮溶劑的標(biāo)準(zhǔn)不一樣的話,，企業(yè)應(yīng)該對回收溶劑的合理性進(jìn)行說明,。

問：在中藥提取分離過程中，比如用不同濃度酒精提取藥材,，然后用不同濃度酒精洗脫某個成分,，那么這些工藝產(chǎn)生的酒精回收后能否可用于下個批次的提取與分離用酒精呢？另外,，在乙酸乙酯萃取分離過程中,，回收的乙酸乙酯還能否用于下次萃取分離呢？如果可以,，國家局是否有相關(guān)指導(dǎo)原則,，應(yīng)該做哪些研究工作來證明可重復(fù)利用？大家在工作中是如何解決此類問題的，特別是在車間大生產(chǎn)過程中,？

答：可以使用,！回收的乙醇可以用來提取，醇沉等,。如果萃取的目的是除雜,，可以使用回收的乙酸乙酯；如果萃取目標(biāo)物,，最好還是用新的,！

在工業(yè)化生產(chǎn)中提取回收后的低濃度乙醇經(jīng)精餾后可用于同一品種的生產(chǎn)，屬于限制性物料,，要有物料狀態(tài)標(biāo)識,。工業(yè)化生產(chǎn)乙酸乙酯循環(huán)使用可以降低成本，但僅用于同一品種的使用,，如果萃取的目的是除雜,，可以使用回收的乙酸乙酯；如果是萃取目標(biāo)物,，最好還用新的,！

問：回收溶劑套用驗證中回收溶劑的使用量有沒有規(guī)定？3個驗證批的使用量是否一致,？（因為第一批往往是新批次,，可能用的全新鮮溶劑，第二批開始才會有回收,，這種情況允許嗎,？）；如果工藝驗證中只是占了1/3,，另外2/3是新鮮溶劑,，而商業(yè)化生產(chǎn)中用的全是回收溶劑，是否合理,？

答：這個量是需要固定的,。我以前是做無菌原料的。我以前是這么解決的,，前提是你的回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都訂好了,，回收溶劑質(zhì)量相對穩(wěn)定。舉個例子：工藝驗證時驗證了全部用新鮮溶劑生產(chǎn)3批,，質(zhì)量合格,；用三分之一回收溶劑生產(chǎn)三批，質(zhì)量合格,，并且質(zhì)量沒有明顯差異,，以后用回收溶劑只要不超過三分之一就可以,。

商業(yè)化生產(chǎn)原則上要與工藝驗證保持一致，如果商業(yè)化生產(chǎn)用的全是回收溶劑,，需要重新做工藝驗證,。