腸道微生物與GvHD的關(guān)系

移植物抗宿主?。℅vHD）通常指異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害的全身性疾病,，該疾病同樣也是其他組織器官移植（如肝、腎,、心臟和肺移植）的并發(fā)癥之一,。腸道、皮膚,、肝臟是GvHD累及最嚴(yán)重的器官,，近年來(lái)許多研究報(bào)道了微生物(特別是腸道微生物)在異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后及GvHD進(jìn)展的重要性。在造血干細(xì)胞移植治療期間,，腸道微生物的多樣性的丟失非常普遍,，并且多樣性的減少與GvHD的進(jìn)展及廣譜抗生素的治療緊密相關(guān)。腸道微生物多樣性的減少以及變形細(xì)菌門和腸球菌屬的機(jī)會(huì)性致病菌的增多與造血干細(xì)胞移植后治療相關(guān)的死亡率,，包括GvHD,、感染和器官衰竭等也緊密相關(guān)。

圖1. 腸道損傷和微生態(tài)失調(diào)與移植物抗宿主病的關(guān)系[2]

進(jìn)行造血干細(xì)胞移植時(shí),，許多因素如清髓,、抗生素治療、免疫激活等介導(dǎo)了GvHD的發(fā)生,。GvHD的進(jìn)展與干細(xì)胞群,、小腸Paneth細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的損傷緊密相關(guān)。這些細(xì)胞的損傷使得腸道通透性增加,、炎癥發(fā)生,、黏液層變薄以及防御素產(chǎn)生?？股刂委熀蜖I(yíng)養(yǎng)缺乏也使得腸道微生態(tài)失調(diào),，進(jìn)一步促進(jìn)了腸道損傷和疾病的發(fā)生。

糞菌移植(FMT)可用于治療類固醇激素抵抗型的aGvHD（acute GvHD）

雖然微生態(tài)與造血干細(xì)胞移植預(yù)后之間的因果關(guān)系有待深入的研究,，造血干細(xì)胞移植后嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)下,，外源微生物的引入也可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò),，F(xiàn)MT在針對(duì)aGvHD病人的治療上依舊取得了較好的初步療效,。來(lái)自日本東京Komagome醫(yī)院的Kazuhiko Kakihana團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)針對(duì)FMT在AML造血干細(xì)胞移植患者的初步安全性研究,，入組的4位腸道aGvHD患者（3位類固醇激素抵抗型, 1位激素依賴型）。在接受1-2次FMT治療后,，四位患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),，3位患者表現(xiàn)為完全緩解(CR)，1位患者表現(xiàn)為部分緩解(PR),。微生物種類及豐度隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化與病人腸道狀況相關(guān),，效應(yīng)Treg數(shù)量也隨著FMT治療而增多。該研究有望為aGvHD提供新的治療選擇,。

圖2. 效應(yīng)Treg細(xì)胞的數(shù)量隨治療時(shí)間的變化[3]

抗厭氧菌療法已證實(shí)可預(yù)防aGvHD

在一項(xiàng)單中心開放標(biāo)簽的前瞻性研究中,，134位骨髓移植患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行抗菌治療，移植后五周內(nèi)一組進(jìn)行甲硝唑和環(huán)丙沙星聯(lián)合治療(n=68),，另一組進(jìn)行單用環(huán)丙沙星治療(n=66)。II至IV級(jí)aGvHD視為主要研究終點(diǎn),。結(jié)果顯示,，相對(duì)單藥抗菌治療組50%(n=33)的患者，只有25%(n=17)接受聯(lián)合抗菌之治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn)(p<0.002),。聯(lián)合抗菌治療與腸道內(nèi)厭氧菌的生長(zhǎng)減緩顯著相關(guān)(p<0.00001),，并且進(jìn)展為II到IV級(jí)aGvHD的患者相對(duì)0-I級(jí)的患者體內(nèi)厭氧菌培養(yǎng)出現(xiàn)生長(zhǎng)的數(shù)量(p<0.005)和中位濃度(p<0.0001)均相對(duì)較高。另外,，兩組方案對(duì)aGvHD的器官癥狀,，包括皮膚、腸道,、肝臟癥狀,，也產(chǎn)生顯著影響，而且這種顯著影響被認(rèn)為主要源于HLA相合移植的aGvHD患者,?？傊擁?xiàng)研究證實(shí)了腸道厭氧菌在造血干細(xì)胞移植發(fā)生aGvHD中扮演者重要的角色,，同時(shí)為降低發(fā)生aGvHD的嚴(yán)重性上提供了很好的預(yù)防手段,。

圖3. 發(fā)生II-IV級(jí)急性GvHD的累計(jì)概率[4]

圖4. 兩組患者aGvHD器官癥狀比較[4]

圖5. 接受不同移植類型患者的aGvHD器官癥狀比較[4]

綜上，微生物特別是腸道微生物在GvHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,，同時(shí)利用外源性干預(yù)手段（如糞菌移植,、抗菌治療）等能對(duì)aGvHD起到治療和預(yù)防作用。美國(guó)著名腸道微生態(tài)公司SeresTherapeutics已經(jīng)在研發(fā)用于預(yù)防造血干細(xì)胞移植及器官移植患者GvHD的口服微生態(tài)膠囊藥物,。未來(lái)隨著微生物組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展,，相信以糞菌移植為代表的腸道微生態(tài)療法在GvHD預(yù)防中會(huì)更加成熟。

[1] Chinese Journal of Practical Internal Medicine 2014 34:132-136

[2] Blood 2017 129:927-933

[3] Blood 2016 128:2083-2088

[4] Blood 1999 93:3267-3275

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