Nature重磅：CD22 CAR-T治療B-ALL仍面臨高復發(fā)瓶頸,，雙特異性CAR-T或是下一個熱...

rodneyzhang 2017-11-23

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今天是2017年11月22日

農(nóng)歷十月初五

醫(yī)麥客：改進CAR-T以期降低高復發(fā)率

2017年11月22日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日,，斯坦福大學醫(yī)學院和美國國家癌癥研究所(NCI)在權(quán)威學術(shù)期刊《Nature Medicine》上公開報告了anti-CD22 CAR-T治療復發(fā)B-ALL患者的I期臨床試驗結(jié)果，證明了除CD19之外的針對B細胞惡性腫瘤的又一有效靶點,。

圖片來源 Nature

目前,，全球已有兩款CAR-T藥物(諾華的Kymriah和Gilead(Kite)的Yescarta)獲批上市。CD19作為CAR-T治療靶點中的當家花旦,，在B細胞惡性腫瘤(包括B-ALL和B-NHL)中的重量級地位已然是無可撼動,，以CD19為靶點的CAR-T療法更是業(yè)界公認的B細胞惡性腫瘤的完美解決方案。

但癌細胞的狡猾程度不容小覷,，正所謂“上有政策,、下有對策”。一些原本表達CD19的癌細胞,，會在CAR-T療法的壓力下,，轉(zhuǎn)而表達CD22蛋白。

舉個例子來說：此前在一項名為PLAT-02的臨床試驗里,，高達93%的復發(fā)或難治性ALL患者在接受anti-CD19 CAR-T細胞治療后,，出現(xiàn)了良好的緩解。但最終50%的的患者都復發(fā)了,。在PLAT-02中,，CAR-T細胞識別和靶向由大多數(shù)B細胞前體急性淋巴細胞白血病所表達的CD19蛋白。然而,，研究人員發(fā)現(xiàn)在一些復發(fā)的白血病患者中,，卻不存在CD19蛋白的表達，而是表達CD22蛋白,。

2017年11月20日,，斯坦福大學醫(yī)學院和美國國家癌癥研究所(NCI)在權(quán)威學術(shù)期刊《Nature Medicine》上公開報告了anti-CD22 CAR-T治療復發(fā)B-ALL患者的I期臨床試驗結(jié)果。

anti-CD22 CAR-T

入組臨床試驗的21位患者(圖片來源 Nature)

入組臨床試驗的21位B-ALL患者(包括成人和兒童,，中位年齡為19歲,，7歲-30歲)中有15位曾經(jīng)復發(fā)，或者未能對靶向CD19 的CAR T細胞治療作出反應,，其中有10位患者曾接受過靶向CD19的治療但產(chǎn)生抗性,。

anti-CD22 CAR構(gòu)建體示意圖以及CD22-CAR T細胞擴增情況(第14天達到高峰)(圖片來源 Nature)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：6名接受最低劑量anti-CD22 CAR-T治療的患者中有1人達到了完全緩解；15名接受較高劑量anti-CD22 CAR-T治療的患者中有11人獲得完全緩解,，CR達到73%,，中位緩解時間為6個月，其中有3人分別在接受治療后的第6,、9和21個月依舊保持完全緩解,。此外，患者對這一療法的耐受性良好,。

臨床試驗結(jié)果(圖片來源 Nature)

完全緩解率CR為57%,，n=12/21(圖片來源 Nature)

(13號患者)PET掃描：從治療前的疾病進展到治療后的完全緩解(圖片來源 Nature)

總而言之,，這項研究表明CD19不是CAR T細胞針對B細胞惡性腫瘤的唯一有效靶標，并且提出了類似有效的CAR的應用前景,。雖然針對B細胞惡性腫瘤的CAR-T療法還有CD20-CAR,、κ-CAR、CD138-CAR,，但是沒有一個表現(xiàn)出完全緩解率> 50％的臨床結(jié)果,。

Crystal Mackall(圖片來源 supportlpch.org)

然而事實并不總是盡如人意，斯坦福大學癌癥研究所副主任兼帕克癌癥免疫治療研究所所長Crystal Mackall博士在一份聲明中表示：“anti-CD22 CAR-T細胞療法在這次I 期臨床試驗中顯示出高水平的抗癌活性,，但它的復發(fā)率也很高,。”

7例患者的復發(fā)與CD22表面表達減少有關(guān)(圖片來源 Nature)

在達到CR的12名患者中，3人在第6,、9和21個月依舊保持完全緩解,，而8例患者接受治療后1.5-12個月(中位數(shù)，6個月)復發(fā),，其中7例患者的復發(fā)與CD22表面表達減少有關(guān),。

這里提供的數(shù)據(jù)表明復發(fā)患者的CD22位點密度降低而不是完全喪失表面表達，這說明靶向CD22的CAR-T療法對于復發(fā)的B-ALL患者有一定的治療意義,。當然這種情況并不是CD22-CAR特有的，而是反映了在CARs之間觀察到的模式,，這表明,，相對于激活天然T細胞受體，也需要增加目標抗原水平,。

anti-CD19CD22-CAR

anti-CD19CD22-CAR(圖片來源 Nature)

基于CD19抗原丟失或CD19靶向免疫治療后的下調(diào)和細胞表面CD22表達減少導致CAR治療后復發(fā)的明確證據(jù),，研究人員建議，同時對多種抗原進行靶向治療可以減少腫瘤通過抗原損失逃脫的可能性,。在這篇論文中,，他們證實了雙特異性anti-CD19CD22-CAR在小鼠中的生物活性。

CD19-CAR,、CD22-CAR以及雙特異性CAR(圖片來源 Nature)

基于有希望的實驗結(jié)果,，該研究團隊開發(fā)了一種同時靶向CD19和CD22的CAR，目前正在進行臨床試驗,。

而就在最近,，西雅圖兒童醫(yī)院也宣布啟動了一項全新的CAR-T療法試驗，治療CD19與CD22陽性的復發(fā)或難治性急性淋巴性白血病(ALL),。他們同樣意識到了,，一些原本表達CD19的癌細胞，會在CAR-T療法的壓力下,，轉(zhuǎn)而表達CD22蛋白,。而雙特異性CAR-T則能雙管齊下,，同時靶向CD19與CD22。即便癌細胞產(chǎn)生了逃避機制,，這款療法也能及時調(diào)轉(zhuǎn)目標,，對癌細胞進行持續(xù)攻擊。

Autolus公司的AUTO3(同時靶向CD19和CD22的CAR-T療法)針對兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)以及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的I / II期研究也正在進行中,。

另外,，值得一提的是，我國CAR-T研究領(lǐng)域也有相關(guān)進展,，由河北森朗生物科技有限公司研發(fā)成功的CD19+CD22雙靶點CAR-T技術(shù)在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院成功救治22歲白血病青年,。這是全國首次采用CD19+CD22雙靶點CAR-T技術(shù)進行臨床研究的成功案例，它的成功再次證明具有百變特性的CAR-T治療技術(shù)必將成為眾多惡性腫瘤患者的福音,。