有一種疾病,，很“甜蜜”，帶來(lái)的卻是一輩子的痛,。

它會(huì)引起心腦血管病變,、神經(jīng)病變,、足病、腎病,、眼病等多種并發(fā)癥,，危及生命,，如果是孕婦和兒童患者,，還會(huì)嚴(yán)重影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。

歷史上對(duì)于這種疾病的文字記載,，可以追溯到公元前1500年,。古代人發(fā)現(xiàn)患者的尿是甜的，招來(lái)蒼蠅螞蟻,，稱(chēng)之為“尿甜”病,。

這就是我們現(xiàn)在所說(shuō)的“糖尿病”。

全球每11個(gè)成年人中就有1個(gè)患有糖尿??！

國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）2015年報(bào)告顯示，全球約4.15億成年人患有糖尿病,，另有3.18億成年人屬于高危人群,。

令人擔(dān)憂(yōu)的是，中國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)到1.1億,，位居全球第一,。糖尿病顯然是21世紀(jì)全球也是中國(guó)面臨的最嚴(yán)重、最危急的健康問(wèn)題之一,。

圖1 成人糖尿病患者數(shù)量在前10位的國(guó)家/地區(qū)（數(shù)據(jù)源于IDF網(wǎng)站）

一百年前,，糖尿病還是一種絕癥，跟現(xiàn)在的腫瘤一樣可怕,，人們對(duì)它束手無(wú)策,，只能用殘忍又無(wú)用的饑餓療法。

一百年來(lái),，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了一系列治療糖尿病的藥物,，我們已不再談“糖”色變。那么,，糖尿病藥物有哪些,？它們是如何發(fā)揮作用的？它們能治愈糖尿病嗎,？

孫子曰：知彼知己,，百戰(zhàn)不殆。我們先看看糖尿病是如何發(fā)生的,？

葡萄糖是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),，正常情況下人體會(huì)將所不需要的多余的糖轉(zhuǎn)化成糖原分子儲(chǔ)存在骨骼肌,、肝臟里，或轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來(lái),，需要時(shí)再釋放出來(lái),。當(dāng)這一套人體中自帶的葡萄糖穩(wěn)定系統(tǒng)出了故障就會(huì)引發(fā)糖尿病。

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是空腹和餐后血糖（血液中的葡萄糖）含量超出正常范圍（空腹血糖≥7.0mmol/L,，或餐后2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L）,。

血液中葡萄糖的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)依靠2個(gè)重要分子：胰島素和胰高血糖素。血糖太高時(shí),，胰腺中的β細(xì)胞分泌胰島素,，降低血糖濃度；血糖太低時(shí),，胰腺中的α細(xì)胞分泌胰高血糖素,，增加血糖濃度。

對(duì)抗糖尿病的關(guān)鍵就是降低血糖,！

一百多年前，胰島素的發(fā)現(xiàn)給糖尿病人帶來(lái)福音,。1889年,，兩位俄國(guó)科學(xué)家用切除了胰腺的小狗做實(shí)驗(yàn)，而實(shí)驗(yàn)狗招蒼蠅被宿管阿姨投訴了,，由此他們意外發(fā)現(xiàn)了胰腺和糖尿病之間的關(guān)系,。

1901年，美國(guó)醫(yī)生證實(shí),，分泌胰島素的是胰腺中的胰島部分,。

1921年，加拿大班廷醫(yī)生和他的助手貝斯特用近100條狗和一個(gè)暑假,，經(jīng)歷無(wú)數(shù)次失敗的實(shí)驗(yàn),，終于發(fā)現(xiàn)并提取出有活性的胰島素。在麥克萊德教授等科學(xué)家的合作攻關(guān)下,，1922年,，胰島素首次應(yīng)用于糖尿病患者的治療取得成功；1923年,，禮來(lái)公司的胰島素（商品名：Insulin）上市,；同年，諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)授予胰島素的發(fā)現(xiàn)者班廷和麥克萊德等人,。為了紀(jì)念班廷的貢獻(xiàn),，世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

圖3 1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者班廷醫(yī)生登上時(shí)代雜志封面（圖片源于百度百科）

之后，胰島素藥物經(jīng)歷了不斷改進(jìn),，安全性和使用便利性大大提高,。1978年，世界上第一個(gè)重組DNA技術(shù)藥物——人源胰島素誕生,。醫(yī)藥公司又開(kāi)發(fā)出作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12-24小時(shí)的長(zhǎng)效胰島素,，以及智能給藥的胰島素泵。代表藥物有：甘精胰島素,、地特胰島素等,。

但是，科學(xué)家們后來(lái)發(fā)現(xiàn),，胰島素治療糖尿病不是萬(wàn)能的,！

它只對(duì)胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只占糖尿病患者總數(shù)的約10%,，多見(jiàn)于兒童和青少年,。

約90%的糖尿病患者受到2型糖尿病的困擾，多見(jiàn)于成年人或老年人,。病人還在正常分泌胰島素,，但負(fù)責(zé)接收和釋放葡萄糖的外周組織，肌肉,、脂肪和肝臟細(xì)胞卻出問(wèn)題了,，失去了對(duì)胰島素的響應(yīng)。

2型糖尿病多數(shù)患者在飲食控制及口服降糖藥治療后可穩(wěn)定控制血糖,，少數(shù)病史較長(zhǎng)的患者需要用外源性胰島素控制血糖?，F(xiàn)代人超重和肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng),、高血壓和高血脂都是造成2型糖尿病發(fā)病高的原因,。

于是，各類(lèi)對(duì)抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先后登場(chǎng),，而且功能各異,，但目標(biāo)都是降血糖。

二甲雙胍誕生于1929年,，與胰島素的發(fā)現(xiàn)幾乎是同時(shí)代的,，命運(yùn)卻完全不同。

二甲雙胍源于山羊豆，山羊豆早期被當(dāng)成牧草種植,，后來(lái)被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起山羊的低血糖,。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)從中提取出的山羊豆堿有降糖作用,，化學(xué)家對(duì)此進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,，合成了一系列胍類(lèi)衍生物，包括“二甲雙胍”這個(gè)小弟弟,。

圖7 二甲雙胍化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

二甲雙胍作用于肝臟,、肌肉和脂肪，能顯著減少肝臟生產(chǎn)葡萄糖,，同時(shí)提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性,，發(fā)揮降糖作用。

1957年,，二甲雙胍首次在臨床上使用,。70年代它首先在法國(guó)上市，但當(dāng)時(shí)完全被胰島素的光芒吞沒(méi)了,，而且還受到同類(lèi)產(chǎn)品苯乙雙胍退市的不利影響,，長(zhǎng)期處于被冷落和誤解的狀態(tài)，直到1995年才在美國(guó)得到了上市許可,。

后來(lái),，二甲雙胍卻實(shí)現(xiàn)了“藥生”的逆襲：科學(xué)家進(jìn)行了一項(xiàng)糖尿病臨床研究，這項(xiàng)研究從1977年開(kāi)始到1997年結(jié)束,，之后又隨訪(fǎng)10年,，總共歷時(shí)30年。其中,，二甲雙胍被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用,，又因其價(jià)格低廉，具有良好的成本-效益比,，反而成為治療2型糖尿病的一線(xiàn)首選用藥,，榮登老大哥寶座。

同阿司匹林的老樹(shù)開(kāi)新芽一樣,，二甲雙胍被逐漸發(fā)現(xiàn)很多新的功效,，包括預(yù)防癌癥、衰老和老年癡呆等作用,，但還有待進(jìn)一步臨床確證,。中重度慢性腎臟病患者易發(fā)生二甲雙胍在體內(nèi)蓄積，有可能會(huì)引起乳酸性酸中毒,，應(yīng)避免使用二甲雙胍,。

大哥“二甲雙胍”誕生之后,，增加胰島素敏感性的兄弟們一個(gè)接一個(gè)“誕生”，也誕生了不通過(guò)胰島素途徑直接降低血糖的“堂兄弟們”,。它們各自有擅長(zhǎng)的“武功”,，可以針對(duì)不同類(lèi)型的患者發(fā)揮作用。

圖8 現(xiàn)有2型糖尿病治療藥物的作用機(jī)制（原創(chuàng)）

1. 作用于胰腺的磺酰脲類(lèi),、格列奈類(lèi)胰島素促泌劑,，能激活胰島β細(xì)胞釋放胰島素。因其療效和價(jià)格優(yōu)勢(shì),，是聯(lián)合用藥的首選,。適用于輕、中度2型糖尿病患者,，患者的胰島β細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能,，且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

代表藥物：格列本脲（第二代,，1969年上市）,、格列吡嗪（第二代，1984年上市）,、格列美脲（第三代,，1996年上市）、瑞格列奈（1998年上市）,、那格列奈（1999年上市）。

2. 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物,，作用于體內(nèi)多個(gè)部位,，是功能全面的新型糖尿病藥物之一，有減輕體重和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)等多種作用,。適用于單用二甲雙胍,、磺酰脲類(lèi)以及二甲雙胍合用磺酰脲類(lèi)后，血糖仍控制不佳的患者,。但嚴(yán)重腎功能不全和胰腺炎患者不適用,。缺點(diǎn)是需要注射給藥。

代表藥物：艾塞那肽（2009年上市,，國(guó)內(nèi)已上市）,、利拉魯肽（2009年上市，國(guó)內(nèi)已上市）,、利司那肽（2013年上市）,、阿必魯肽（2014年上市）、度拉糖肽（2014年上市）,。

3. 二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑,，原理是抑制腸降血糖素的降解來(lái)提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素,，不易誘發(fā)低血糖和增加體重,。在中重度腎損傷患者中具有良好的耐受性與安全性。

代表藥物：西格列?。?006年上市）,、維格列汀（2007年上市）,、沙格列?。?009年上市）、阿格列?。?010年上市）,、利格列汀（2011年上市）,，這幾個(gè)新藥均已在國(guó)內(nèi)上市,，可供中國(guó)患者使用。

4.作用于腸道的葡萄糖苷酶抑制劑,，不依賴(lài)機(jī)體的胰島素分泌,，而是通過(guò)減慢腸道內(nèi)淀粉類(lèi)食物分解為葡萄糖來(lái)降低血糖。適合以米,，面等為主食的亞洲人群,，用來(lái)降低餐后高血糖，適用單用二甲雙胍或磺脲類(lèi)藥物血糖控制不佳的患者,。

代表藥物：阿卡波糖（1984年上市）,、伏格列波糖（1994年上市）、米格列醇（1997年上市）,。

5. 作用于腎臟的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑,，機(jī)制獨(dú)特，不依賴(lài)機(jī)體的胰島素分泌,，而是通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,、增加尿糖排泄來(lái)降低血糖，而且還有減輕體重及降壓,、降脂作用,，是最新型的口服糖尿病藥物。主要的副作用是容易引起輕,、中度尿路感染和生殖道感染,。

代表藥物：達(dá)格列凈（2012年上市，2017年國(guó)內(nèi)上市）,、卡格列凈（2013年上市）,、依格列凈/艾帕列凈（2014年上市）,、托格列凈（2014年上市）、魯格列凈（2014年上市）,、恩格列凈（2014年上市,，首個(gè)獲批能降低心血管死亡的降糖藥，2017年國(guó)內(nèi)上市）,。

現(xiàn)有藥物降糖和生活方式干預(yù)可以做到控制糖尿病,，但仍然無(wú)法治愈和逆轉(zhuǎn)糖尿病,。

不過(guò)，大量新藥和新技術(shù)正在研究中,，比如：

① 開(kāi)發(fā)作用于腦,、腸道等新靶標(biāo)的藥物，開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效或復(fù)方藥物,，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的靶向治療,。

② 利用干細(xì)胞技術(shù)、仿生胰島移植和基因治療技術(shù)恢復(fù)胰島細(xì)胞的功能和再生,，延緩糖尿病進(jìn)展或治愈糖尿病,。

③ 采用藥物+食療的配合方案逆轉(zhuǎn)糖尿病。

④ 正在開(kāi)發(fā)的其它降糖藥包括：胰高血糖素受體拮抗劑,、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子類(lèi)似物,、脂肪細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑、細(xì)胞糖皮質(zhì)激素抑制劑,、選擇性過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）調(diào)節(jié)劑和葡萄糖激酶激活劑等,。

隨著科技的不斷進(jìn)步，人類(lèi)最終徹底治愈糖尿病不是夢(mèng),！

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（文章首發(fā)于科學(xué)大院,，轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系[email protected]）

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