退行性二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation,，DMR)是指由于二尖瓣瓣膜結(jié)構(gòu)的退行性病變,，如腱索拉長、腱索斷裂,、瓣環(huán)擴張,、瓣葉增厚等導(dǎo)致瓣葉脫垂進而引起的二尖瓣反流。主要病理類型包括黏液樣變性,、彈性纖維缺乏,、鈣化性病變等。DMR是心血管系統(tǒng)疾病致殘致死的重要病因之一[1],。目前尚無一種藥物被證實能延遲該疾病的進展,，因此指南也未作推薦。盡管有癥狀的重度退行性病變已被公認為外科手術(shù)的常規(guī)適應(yīng)證,，但對于無癥狀患者的最佳治療措施仍有爭議,。本文就DMR的治療時機及方案、病情評估,、新治療技術(shù)的發(fā)展等進行綜述,。

退行性心臟瓣膜病的功能狀態(tài)和自然病史是瓣膜、心肌和全身血管之間相互作用的結(jié)果,，目前尚無單一的方法能完全確定其血流動力學(xué)的嚴(yán)重性或預(yù)測疾病的進展,。對于DMR患者的臨床決策主要取決于對患者癥狀輕重、瓣膜反流程度,、左心室功能及內(nèi)徑等因素的綜合評估,。

臨床癥狀進展的危險因素包括男性,、高血壓、體質(zhì)指數(shù)偏高及高齡[2],。DMR的嚴(yán)重程度必須綜合二維或三維心臟超聲和多普勒系統(tǒng)進行判定,。根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會(American Society of Echocardiography，ASE)建議,，全面判定二尖瓣關(guān)閉不全的嚴(yán)重性需要多個參數(shù),，不僅包括彩色血流噴射參數(shù)，還包括間接參數(shù)如經(jīng)二尖瓣血流速度圖像,、肺靜脈速度曲線和繼發(fā)性肺動脈壓力,，以及多普勒強度和圖像連續(xù)波形等。此外,，左心房和左心室大小也是評估的重要部分,，無論二尖瓣關(guān)閉不全嚴(yán)重性的量化評估結(jié)果如何，如左心室大小正?？蓵翰恍型饪聘深A(yù),。對于大多數(shù)二尖瓣退行性變患者，體格檢查特征與超聲表現(xiàn)基本相符,，如果無創(chuàng)檢查存在爭議,，左心室造影可以用來進一步明確二尖瓣反流是否嚴(yán)重及是否需要外科干預(yù)。

2.1  無癥狀,、輕度退行性病變患者

對于輕度DMR患者,，大部分沒有臨床癥狀或反流，應(yīng)進行預(yù)防及隨訪管理,。對于超聲心動圖提示有瓣葉增厚等高危特征的患者,，應(yīng)當(dāng)更加密切隨訪并每年復(fù)查超聲心電圖。而沒有高危特征的患者,，隨訪不必過于頻繁,。可能進展為重度二尖瓣反流的超聲高危特征包括瓣葉冗長增厚,、后葉脫垂及左心室擴大等[3],。相反，如瓣葉較薄或開始幾乎沒有二尖瓣反流的患者隨后進展為重度二尖瓣反流的風(fēng)險較低,。一項研究納入285例二尖瓣脫垂伴輕度反流患者,，隨訪4～5年后38%的患者反流程度明顯加劇，加劇的預(yù)測因素包括年齡和二尖瓣反流的起始等級[4],。

2.2  有癥狀,、重度退行性病變患者

具有臨床癥狀及左心功能不全是美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)指南推薦外科手術(shù)的兩個Ⅰ類適應(yīng)證[5],。近年來的數(shù)據(jù)表明,，重度二尖瓣退行性反流患者的預(yù)后與初始癥狀及心室功能顯著相關(guān)[6],。具有心力衰竭癥狀的NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級患者如果不行手術(shù)治療死亡率高達34%，即使是NYHA分級Ⅰ,、Ⅱ級的患者,，每年的死亡率仍為4.1%[6]。此外,，猝死是相對較常發(fā)生的惡性事件,，約占接受藥物治療死亡患者的1/4[7],?？傊囟榷獍攴戳骰颊咄ǔｎA(yù)后不良,，接近90%的患者在10年后死亡或需接受手術(shù)治療,。因此對于伴有心力衰竭癥狀或心功能下降的嚴(yán)重DMR的患者，應(yīng)當(dāng)盡早接受外科手術(shù),，這已成為共識,。

2.3  無癥狀、重度退行性病變患者

對DMR患者自然病史的研究提示,，大多數(shù)無癥狀重度反流患者在確診后5～10年內(nèi)出現(xiàn)癥狀或需要手術(shù)[8],。由于缺乏隨機對照的臨床試驗，對于此類患者的最佳治療措施爭議較大,，主張手術(shù)者建議早期進行預(yù)防性二尖瓣修復(fù)成形術(shù),，而反對者提出應(yīng)進行藥物治療密切隨訪。

盡管爭議不斷,，隨著近年臨床研究的不斷深入,，已有越來越多的臨床有力證據(jù)支持應(yīng)對無癥狀重度反流患者早期行外科干預(yù)。目前越來越多的臨床中心可以達到近100%的修復(fù)率及小于1%的死亡率[9],。Goldstone等[10]以10年全因死亡率為主要終點對近年來的相關(guān)臨床研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn),，對于無癥狀且無左心室功能不全的患者，早期外科手術(shù)治療10年全因死亡率明顯低于觀察等待,，早期手術(shù)組瓣膜修復(fù)成功率較觀察等待組更高,，且對于上述人群中不合并心房顫動或肺動脈高壓者組成的亞組，早期外科手術(shù)的優(yōu)勢依然存在,。2015年美國克利夫蘭醫(yī)療中心對1985—2011年的5 902例DMR患者的臨床特征,、手術(shù)時機及術(shù)后死亡率等指標(biāo)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在過去的25年中(尤其是近些年來),，已有越來越多的無癥狀嚴(yán)重二尖瓣退行性變的患者進行早期外科治療,，對此類患者進行外科手術(shù)治療的時機越來越早，而死亡率及住院日的變化趨勢是下降的[11],。因此Andrew和Farhang等均認為盡管近年來的臨床研究結(jié)論存在分歧,，但對于無癥狀的重度二尖瓣反流患者早期外科手術(shù)比觀察等待更有效,、更安全，能得到更大獲益,。

2014ACC/AHA指南提出,，對于無癥狀DMR患者，如果其左心室收縮功能減退(左心室射血分?jǐn)?shù)<60%或左心室收縮末期內(nèi)徑≥40 mm),，則建議行二尖瓣修復(fù)(Ⅱ類推薦)[5],。2017ACC/AHH對該指南做出了部分更新，指出對于無癥狀重度原發(fā)反流且心功能正常的患者,，如果其出現(xiàn)左室內(nèi)徑持續(xù)增大或射血分?jǐn)?shù)持續(xù)降低趨勢,，早期進行二尖瓣手術(shù)是合理的(Ⅱ類推薦)[12]。對于左心室有儲備功能的無癥狀反流患者,，發(fā)生心房顫動可增加其遠期病死率,，此時該患者有手術(shù)適應(yīng)證(Ⅱa類建議)。有肺動脈高壓的患者(休息時的肺動脈收縮壓>50 mmHg,，運動時>60 mmHg)也建議手術(shù)治療(Ⅱa類建議)[5],。而2012年歐洲將左心房容積指數(shù)>60 ml/m2作為新的外科手術(shù)指征(Ⅱb類建議)[13]。沒有以上適應(yīng)證的無癥狀DMR患者的外科指征尚不明確,。除上述指征外,，近年來關(guān)于B型利鈉肽水平、運動耐量等作為手術(shù)指征的觀點/論點逐漸增多[14,15],。

二尖瓣反流的外科治療主要是二尖瓣修復(fù)成形術(shù)(mitral valve plasty,，MVP)及二尖瓣置換術(shù)(mitral valve replacement，MVR),。與其他病因?qū)е碌亩獍瓴∽儾煌?，黏液樣變性所致二尖瓣反流的患者行瓣膜修?fù)治療的成功率較高，瓣膜-心室連接和相互作用保留較好,，抗凝相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險小,，因此MVP成為首選術(shù)式。無癥狀或僅有輕度癥狀者MVP的死亡率只有0.5%～1%[16],。研究發(fā)現(xiàn),，只切除瓣葉組織而未行二尖瓣瓣環(huán)成形的患者發(fā)生術(shù)后反流的風(fēng)險增加，所有類型患者應(yīng)用二尖瓣成形環(huán)均可獲益[17],，因此目前MVP的標(biāo)準(zhǔn)方法是切除連枷樣部分的瓣葉并使用二尖瓣成形環(huán),。二尖瓣瓣葉的總體形態(tài)及瓣葉周圍結(jié)構(gòu)決定瓣膜能否被修復(fù)。對于瓣膜后葉異常的患者,，特別是對于沒有嚴(yán)重瓣環(huán)鈣化的患者,，瓣膜修復(fù)成功率更高。對于前葉腱索斷裂及嚴(yán)重雙葉病變則需要更復(fù)雜的技術(shù)，難度較大,，但據(jù)最新研究報道,，目前對于前葉及嚴(yán)重雙葉病變也幾乎可以達到100%修復(fù)率，并且中期生存率良好[18],。對于雙葉病變易造成的惡性心律失常,，外科手術(shù)可以減少其發(fā)生率[19]。

盡管MVP可以使瓣膜功能幾乎恢復(fù)到正常水平,，但卻不能阻止瓣膜退行性病變的進展,，并可能出現(xiàn)術(shù)后反流復(fù)發(fā)。通過綜合其他多個研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),，術(shù)后10年無二尖瓣反流(中至重度)復(fù)發(fā)的比例約為81%[20],。而最近的研究表明，術(shù)后再發(fā)重度反流的患者達到12%,，術(shù)后中度反流達30%[21],。研究者提出，瓣膜本身的病理特征如獨立前葉脫垂,、晚期黏液樣變性可能是反流復(fù)發(fā)的獨立危險因素。2014年De Bonis等[22]對獨立前葉脫垂行'緣對緣'瓣膜修補術(shù)的患者進行隨訪的結(jié)果表明,，術(shù)后早期及17年后輕度反流或無反流發(fā)生率分別為93.5%和80.2%,。

盡管指南推薦MVP作為外科標(biāo)準(zhǔn)治療，但即使在發(fā)達國家大型醫(yī)療中心,，MVR仍占有相當(dāng)一部分比例,。事實上，并非所有病變均適合行MVP,。近來Gillinov等[23]研究表明,，對于晚期黏液樣變性的患者及鈣化性病變的患者來說，行MVP或MVR獲益并無顯著差異,。尤其對于老年鈣化病變所致二尖瓣環(huán)重度鈣化者,，MVP技術(shù)復(fù)雜，風(fēng)險較大,，多數(shù)心臟中心對MVP的推廣有一定困難,。而與MVP對比，MVR保留全瓣及瓣下結(jié)構(gòu),，最大限度地保全了原有的心臟動力系統(tǒng),，從而具有更長期更理想的心功能改善效果。同時,，MVR本身技術(shù)簡便,，采用生物瓣術(shù)后并發(fā)癥較少，因此MVR治療比MVP能在更多的心臟中心得到推廣應(yīng)用。

對于心功能極差的DMR患者,，尤其存在合并癥時,，外科手術(shù)的風(fēng)險明顯增大。術(shù)前射血分?jǐn)?shù)<60%的DMR患者術(shù)后的病死率是射血分?jǐn)?shù)>60%患者的1.8倍,。即使術(shù)前輕度收縮功能減退的患者(射血分?jǐn)?shù)50%～59%)病死率也有明顯增加[24],。許多患者被外科治療排斥在外，因此微創(chuàng)二尖瓣修復(fù)(minimally invasive mitral valve repair,，MIMVR)成為發(fā)展方向,，目前的研究主要集中在二尖瓣修補或置換的經(jīng)導(dǎo)管治療技術(shù)上。

經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管治療采用的經(jīng)典二尖瓣夾(MitraClip)是基于外科手術(shù)的'緣對緣'技術(shù)而產(chǎn)生的,，通過穿房間隔的指引導(dǎo)管運送,，由輸送導(dǎo)管送達目標(biāo)位置后，于收縮期抓取二尖瓣的前后葉使之閉合,，并通過經(jīng)食管超聲檢測反流情況進行實時調(diào)整,。MitraClip的安全性和有效性已得到了證實。EVERESTⅠ期臨床試驗采用經(jīng)皮置入Evalve二尖瓣夾裝置修復(fù)二尖瓣,，經(jīng)證實是安全有效的,，總成功率達到76%。并且置入二尖瓣夾后如有需要,，70%以上的患者在術(shù)后1.5年仍然有機會選擇外科修補術(shù)[25],。EVERESTⅡ試驗對標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)治療與經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管修補術(shù)進行了比較，結(jié)果顯示MitraClip在有效性方面稍劣于外科手術(shù),，這是由于MitraClip組因術(shù)后二尖瓣功能不良而進行的二次手術(shù)的患者比例(20%)明顯高于外科手術(shù)組(2%),，但在安全性方面，MitraClip更有優(yōu)勢,，出血事件顯著少于普通外科手術(shù)組[26],。兩組在改善臨床終點事件(二尖瓣反流、心功能改善)方面療效相當(dāng)[26],。新近發(fā)表的EVERESTⅡ為期4年的隨訪研究結(jié)果顯示,，MitraClip組和手術(shù)組的復(fù)合終點率(未發(fā)生死亡、手術(shù),、3＋或4＋MR)分別為39.8%和53.4%,，且兩組患者的死亡率、3＋或4＋MR率并無差異[27],。需要注意的是,，EVERESTⅠ、Ⅱ期試驗是由一組有特殊解剖和病理標(biāo)準(zhǔn)的患者群體組成,，主要是對反流起始于A2/P2部位且反流束較窄的患者有效,；此外,，大約20%的入組患者其MR是由于心肌梗死或心室擴張導(dǎo)致的功能性反流，這些患者左心室收縮末期內(nèi)徑<55 mm,，瓣葉邊緣也有足夠的組織可以被二尖瓣夾抓取,。因此該技術(shù)對于更大的患者群體是否合適還不確定。

根據(jù)目前的臨床研究證據(jù),，2014年AHA/ACC瓣膜性心臟病管理指南推薦,，對于癥狀嚴(yán)重(NYHA心功能分級3～4級)的慢性重度原發(fā)性二尖瓣反流(D階段)，如預(yù)期壽命較長且因嚴(yán)重合并疾病而不能耐受外科手術(shù)的患者,，可行MitraClip手術(shù)(推薦級別Ⅱb,，證據(jù)水平B級)。兩個指南均強調(diào)目前Mitra Clip的適用人群主要應(yīng)滿足兩個條件：(1)為外科手術(shù)高?；蛘呓?；(2)原發(fā)性二尖瓣反流[5]。盡管越來越多臨床證據(jù)支持MitraClip在功能性反流患者中的應(yīng)用,，但美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,，F(xiàn)DA)認為尚缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機試驗的證實，在ACC/AHA發(fā)布的2017指南更新中也繼續(xù)沿用了2014年AHA/ACC瓣膜性心臟病管理指南的推薦,，并未增加功能性反流的適應(yīng)證[12],。

近年研究表明，對于明顯瓣環(huán)擴張的功能性二尖瓣反流患者,，應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管Mitralign瓣環(huán)成形手術(shù)可能是一個良好的選擇[28],。事實上，Mitralign是目前除了MitraClip以外,，最有前景的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械，在治療功能性二尖瓣反流方面已積累較多的病例,，目前正在申請CE認證并已完成研究對象的入選工作[29],。近年來一些其他類型的經(jīng)皮穿刺裝置也已進入臨床前期試驗，這些裝置的基本原理均為將它們置入后,，使后葉向前葉移動或重新排列瓣膜的支持結(jié)構(gòu),，以重建二尖瓣的對合來減少反流。

二尖瓣置換仍然是常用的外科治療方法,，而目前經(jīng)皮MVR已逐漸由理論變?yōu)楝F(xiàn)實,，但仍有許多問題需要解決。二尖瓣環(huán)的結(jié)構(gòu)輪廓與主動脈瓣環(huán)不同,，準(zhǔn)確置入二尖瓣環(huán)內(nèi)及將通過經(jīng)皮穿刺置入的瓣膜錨定都十分困難,。與經(jīng)皮穿刺主動脈瓣置換術(shù)不同的是，MVR需要更精確更嚴(yán)格的操作,。盡管仍有許多難點,，用于經(jīng)皮MVR的特殊技術(shù)器械已在研制，評價可行性的早期動物實驗正在進行，經(jīng)房間隔或心尖途徑行置換術(shù)將可能成為早期的合理策略,，不久的將來,，MVR的相關(guān)臨床試驗也會開展。

5. 總結(jié)與展望

DMR是臨床常見病,，也是心血管系統(tǒng)疾病致殘致死的重要病因之一,。因此對于嚴(yán)重DMR造成重度二尖瓣反流及心功能不全的患者，應(yīng)當(dāng)盡早接受外科手術(shù)治療,，已成為目前的共識,。目前也已有越來越多的臨床有力證據(jù)支持對于無癥狀重度反流患者應(yīng)早期行外科干預(yù)。隨著經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管治療技術(shù)的臨床試驗不斷深入,，微創(chuàng)手術(shù)將有希望成為該病治療的新方向,。