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南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭家駒
氨基水楊酸鹽(aminosalicylates)用于炎癥性腸病(inflammatory bowel
disease，IBD)的治療已有50余年的歷史,，可追溯到20世紀(jì)40年代,。當(dāng)時，Nana
Svartz在歐洲著名的Karolinska研究所將一抗生素(磺胺吡啶)與水楊酸(5-氨基水楊酸,，5-aminosalicylic
acid,，5-ASA)結(jié)合成水楊酸偶氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine,
SASP)后，成功送達(dá)關(guān)節(jié)周圍滑液中,，并注意到在其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、發(fā)揮抗菌(當(dāng)時認(rèn)為系鏈球菌感染而致關(guān)節(jié)炎)與抗炎作用的同時，合并的結(jié)腸炎也得到改善,，從而被用于IBD的治療,，這是潰瘍性結(jié)腸炎治療進(jìn)展的重大里程碑。
迄今，氨基水楊酸鹽已有多種配方組成的制劑(片劑,、顆粒劑、混懸劑,、液體或泡沫性灌腸劑及栓劑等),，可將藥物輸送到腸腔，成為治療輕-中度IBD,，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)與維持緩解治療的一線藥物,。SASP也仍是治療IBD的常用藥物。
一,、水楊酸類制劑的臨床藥理學(xué)簡述
1,、SASP的作用機(jī)制 SASP口服后在上消化道一般仍保持完整，抵達(dá)結(jié)腸后,連接水楊酸與磺胺吡啶的偶氮鍵在腸內(nèi)細(xì)菌偶氮鍵還原酶(azoreductase)作用下分裂,。釋放出的磺胺吡啶大多數(shù)在結(jié)腸被吸收,進(jìn)入肝內(nèi)被乙?；?吸收快慢受遺傳因素決定，緩慢者更易發(fā)生副反應(yīng))后,，以游離磺胺,、乙?；?、羥化或葡萄糖醛酸衍生物等形式從尿排出。釋出的5-ASA大部分(約80%)仍留在結(jié)腸,，發(fā)揮黏膜抗炎作用,。
2、替代性氨基水楊酸鹽的開發(fā)及臨床應(yīng)用 1977年,，Hanauer等在英國牛津大學(xué)進(jìn)行了現(xiàn)代水楊酸療法的開創(chuàng)性實驗,。他們明確了5-ASA與SASP療效相當(dāng)，明顯優(yōu)于磺胺吡啶,，而無磺胺所致的副反應(yīng),，從而開發(fā)了5-ASA新制劑。以后多種5-ASA輸送系統(tǒng),，包括直腸內(nèi)局部應(yīng)用,、改良偶氮鍵載體化合物(前藥)以及美沙拉嗪(mesalazine；美國稱美沙拉命,，mesalamine)的緩慢或延遲釋放型制劑一一研發(fā)成功,，避免了5-ASA在近段胃腸道吸收，達(dá)到了腸內(nèi)靶向輸送的目的,。
①
口服5-ASA輸送系統(tǒng) 一種為5-ASA與另一代替磺胺吡啶的載體,，通過偶氮鍵相連，制成雙水楊酸鹽(disalicylate)化合物，如奧沙拉嗪(國內(nèi)稱奧柳氮或稱“暢美”),。這種前藥的優(yōu)點是采用了無磺胺吡啶毒性的載體,，其活性取決于腸內(nèi)細(xì)菌偶氮鍵還原酶活性。
臨床研究證明,，該藥僅有2%被小腸吸收,，98%由結(jié)腸細(xì)菌偶氮鍵還原酶水解，而提供2分子5-ASA,。因此,，其用藥劑量為SASP的一半。用藥后40%～80%的患者有效,，并一般在2～4周內(nèi)發(fā)揮療效,。不能耐受SASP者中的80%患者，一般可耐受奧柳氮或美沙拉嗪,。但奧柳氮治療活動性潰瘍性結(jié)腸炎的療效尚未最后肯定,，因為可能發(fā)生與劑量相關(guān)的腹瀉反應(yīng)。但過去認(rèn)為僅對SASP中磺胺所發(fā)生的一些變態(tài)反應(yīng),，也有報道可見于口服新的氨基水楊酸鹽制劑,。
巴柳氮(國外商品名colazide，國內(nèi)貝樂司為巴柳氮鈉片,，噻萊得為巴柳氮鈉顆粒等)也是偶氮鍵性前藥,，系利用另一種無活性的氨基苯丙氨酸(4-aminobenzoyl-alanine，4-ABA)作為載體,；它在結(jié)腸內(nèi)吸收不明顯,，保證了5-ASA在結(jié)腸內(nèi)的可利用性。巴柳氮的耐受性可能較好,，尤其對左半結(jié)腸炎,、夜間腹瀉明顯者更有一定優(yōu)越性。
有研究表明,，在巴柳氮(6.75
g/d)用藥后4,，8及12周的癥狀緩解率，分別為70%,，78%和88%,，完全緩解率(臨床無癥狀，或僅有輕度癥狀,；乙狀結(jié)腸鏡檢查分級為0/1,，即正常所見至血管模糊；可在4d內(nèi)不使用類固醇制劑灌腸者)分別為38%,，54%和62%,，均優(yōu)于服用2.4
g/d美沙拉嗪(分別為51%,，45%，57%及13%,，22%,，37%)的患者，而且起效更快(10d對25d),。副反應(yīng)發(fā)生率也更少(48%對71%),。
奧柳氮與巴柳氮在小腸均無明顯吸收，但奧柳氮具有獨特的刺激小腸分泌(主要是重碳酸鹽)的作用,，使腸內(nèi)液體負(fù)荷增加，而可能有軟化糞便甚至腹瀉的作用,。因此,，開始時宜從小劑量開始，一般以2g/d
為限,。維持劑量為1g/d,。國產(chǎn)奧沙拉嗪鈉膠囊治療活動性潰瘍性結(jié)腸炎后總有效率為86.0%，腸鏡總緩解率79.4%,，均優(yōu)于SASP組的76.7%與42.4%,。
另一種為通過包膜使5-ASA得到“保護(hù)”，以延緩或控制其在腸內(nèi)釋放,；美沙拉嗪制劑,，如頗得斯安片、膠囊及顆粒沖劑,，系將美沙拉嗪摻入到乙基纖維素微顆粒中制成,，僅含有5-ASA，而不含有另一載體,。乙基纖維素作為一種半透膜,，以pH依賴性方式水解時，逐步釋放5-ASA,。目前頗得斯安的配方設(shè)計為50%
5-ASA釋放入小腸,，其余部分在結(jié)腸。對回腸造口術(shù)(ileostomies)患者應(yīng)用的研究證明,，從回腸貯袋中回收的頗得斯安中的5-ASA約有50%仍保持顆粒狀,。在腸傳遞時間加快或在回直腸吻合術(shù)后，均可影響5-ASA在直腸的利用率,。
由于“控制性”釋放,，保證了5-ASA在結(jié)腸內(nèi)的均勻分配。因此,，臨床研究證明頗得斯安對廣泛性結(jié)腸炎或左半結(jié)腸炎的療效相似,。2004年,，美國薈萃分析研究表明頗得斯安(4g/d)對降低克羅恩病活動性指數(shù)(CDAI)明顯優(yōu)于安慰劑。其他5-ASA制劑對克羅恩病的療效報道不一,，但總體上可使45%～55%患者的CDAI降低(<150分),。
美沙拉嗪維持克羅恩病緩解的作用有較多不同的報道。法國炎癥性消化病治療研究組(GETAD)認(rèn)為美沙拉嗪必須在緩解后立即給藥,，才有療效,，遲于3個月后給藥則無效。GETAD也認(rèn)為患者用激素誘導(dǎo)緩解后,，再用美沙拉嗪維持緩解無效,。
以丙烯酯為主的樹脂，即所謂的eudragit,，也可用來延緩5-ASA釋放,。商品名為亞沙可，是利用eudragit-s(在pH為7.0時溶解)來包裹活性藥物,，使5-ASA能抵達(dá)結(jié)腸(研究表明在末段回腸即已開始釋放5-ASA,，但大部分5-ASA可進(jìn)入結(jié)腸)。由于腸道傳遞時間及腸內(nèi)pH的差異性,，其全身可利用性個體間并不一致,，為15%～30%。
商品名為claversal,，mesasal,，及salofalk(莎爾福)者，均為利用eudragit-L包裹的制劑,。在腸內(nèi)pH為5.0～6.0時釋放核心藥物,，比亞沙可略早。更近段的釋放,，可導(dǎo)致更近段的吸收與尿中排出(口服劑量的22%～50%)
,。
同時利用eudragit-s與-L包裹的美沙拉嗪，即“艾迪莎”的制劑系控制兩種多聚體的配比,，可準(zhǔn)確控制5-ASA的釋放部位,。我國已有多中心臨床試驗報告，療效明顯優(yōu)于SASP,，且無嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生,。
與美沙拉嗪制劑相比，偶氮鍵前藥具有減少5-ASA吸收,，增加進(jìn)入結(jié)腸濃度的特點,，但其5-ASA并不會在小腸發(fā)揮作用。因此,，無治療回腸炎癥的作用,。結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌對5-ASA及乙酰5-ASA的代謝作用尚未充分研究過,。結(jié)腸通過時間在炎癥性腸病患者中快慢不一，可能影響不同制劑的局部利用性,。目前對各種制劑進(jìn)行比較的研究甚少,，因此不同制劑的臨床差異性多屬推測而已。為提高服藥依從性,，采用親水與親脂性基質(zhì)制成的微粒型高濃度劑量的原劑可供活動期或維持期潰瘍性結(jié)腸炎患者使用,，每天只需1次。
②
5-ASA局部用制劑 5-ASA是一種兩性離子制劑,，溶解性很差,，在混懸液中相對不穩(wěn)定?；鞈乙航o以最低度酸化可減少結(jié)腸內(nèi)吸收,，達(dá)到與口服SASP類似的血清濃度。
5-ASA在遠(yuǎn)段結(jié)腸的吸收率為20%～40%,，按局部炎癥輕重及停留時間而定。重復(fù)直腸給藥,，并不增加其血清濃度或尿中排泄量,。
不同制劑形式?jīng)Q定了5-ASA在近段移行的范圍。肛栓劑可包裹直腸,，泡沫劑及灌腸劑可抵達(dá)脾曲以上,，取決于用藥量及近段炎癥程度。有學(xué)者報道,，頗得斯安口服(4
g/d)與灌腸劑(1
g/d)聯(lián)合治療范圍廣泛的輕,、中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效優(yōu)于單用口服劑治療的效果。氨基水楊酸類制劑的配方,、作用部位及治療方案見表1（省略）,。
一般認(rèn)為5-ASA是SASP的等同治療劑，但SASP這一母藥本身是否具有獨特的抗炎作用迄今仍未肯定,。在比較性試驗中,，5-ASA的療效從未超過SASP；相比之下,，SASP反而具有若干(即使差異不一定有統(tǒng)計學(xué)意義)優(yōu)點,。
薈萃分析研究表明，SASP與5-ASA類藥用作克羅恩病的維持緩解治療時,，并不優(yōu)于安慰劑,，故不應(yīng)推薦為維持緩解治療的藥物。此外,，與早期學(xué)者的研究相反,，有人進(jìn)行SASP與美沙拉嗪及磺胺吡啶作用的比較性研究結(jié)果表明,，磺胺成分對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有與SASP相當(dāng)?shù)寞熜А?/font>
涉及到IBD發(fā)病機(jī)制的免疫與炎癥“瀑布”過程中的主要步驟均可能被氨基水楊酸鹽所抑制，而具有一種較廣譜的影響,，甚至也包括5-ASA的潛在抗結(jié)腸腫瘤作用,。
3、SASP的不良反應(yīng) SASP所致不良反應(yīng),，包括劑量相關(guān)性及非劑量相關(guān)性兩類,，多發(fā)生在口服劑量大于4
g/d時。當(dāng)劑量減少到2～3
g/d時,，不良反應(yīng)多可得到改善,。絕大多數(shù)不良反應(yīng)與磺胺吡啶成分的乙酰體表型有關(guān)。肝毒性及神經(jīng)毒的反應(yīng)并不多見,。骨髓抑制,、溶血性貧血及巨幼細(xì)胞性貧血等，均與磺胺吡啶成分有關(guān),。此外,，使精子計數(shù)、動力及形態(tài)異常而致可逆性男性不育癥的不良作用,，也可能與磺胺吡啶成分及膳食中葉酸吸收受抑制有關(guān),。
美沙拉嗪也可能產(chǎn)生上述某些不耐受性或變態(tài)反應(yīng)性不良反應(yīng)，如胰腺炎,、肝炎,、心肌心包炎、肺炎,、Kawasaki樣綜合征及結(jié)腸炎等,，可能均為水楊酸成分所致的罕見并發(fā)癥。采用不含磺胺的水楊酸制劑可避免許多SASP所致的藥物不耐受性反應(yīng),。事實上,，這類藥物的優(yōu)點也主要在于其比SASP有更大的耐受性，而并非是有更大的療效,。因美沙拉嗪所致的不良反應(yīng)發(fā)生率少于SASP的一半,。但約有20%的患者在使用上述兩類藥后均可發(fā)生類似的副反應(yīng)。以前認(rèn)為系由磺胺所致的變態(tài)反應(yīng),，包括嚴(yán)重的結(jié)腸炎,，也可能由美沙拉嗪引起。因服用SASP導(dǎo)致結(jié)腸炎加重,，或發(fā)生胰腺炎,、肝炎與肺炎的患者則不宜再予應(yīng)用美沙拉嗪。
不含有磺胺的氨基水楊酸鹽可能發(fā)生兩種應(yīng)用SASP時不常見的并發(fā)癥：(1)腎毒性反應(yīng),?？赡馨l(fā)生動物實驗中水楊酸誘發(fā)腎臟損傷的并發(fā)癥,。動物接受5-ASA后，腎毒性可能發(fā)生在相當(dāng)于人體應(yīng)用4.0
g以上劑量的情況下,。人類應(yīng)用4.0～4.8
g/d控釋或緩釋性美沙拉嗪時,，罕見發(fā)生腎毒性反應(yīng)；偶氮鍵類制劑則似乎不致發(fā)生腎毒性,，因為5-ASA吸收率較低,。(2)小腸分泌增加，僅見于應(yīng)用奧柳氮后,。主要系小腸重碳酸鹽分泌增加所致,。一般情況下,正常結(jié)腸能適應(yīng)回腸液體負(fù)荷的增加，但在廣泛或活動性結(jié)腸炎患者則可能發(fā)生腹瀉或溏便,。據(jù)報道,，15%以上患者使用奧柳氮后發(fā)生腹瀉，但僅約6%患者在應(yīng)用奧柳氮維持療法中因腹瀉而停藥,。采用餐間服藥或逐步提高劑量的方法可能減輕癥狀,。活動性結(jié)腸炎,，尤其是廣泛性結(jié)腸炎患者一般不適宜應(yīng)用該藥,，因為促分泌副反應(yīng)可能限制了患者最后需應(yīng)用3.0
g/d的劑量，SASP的劑量相關(guān)性及非劑量相關(guān)性的不良反應(yīng)見表2（省略）,。
4,、妊娠與哺乳期SASP的應(yīng)用 已有大量資料認(rèn)為,，新生兒血清SASP濃度可達(dá)母體的50%～100%,；母血與臍帶血中磺胺吡啶的濃度相同；但5-ASA濃度則極低(可忽略不計),。雖然其他含磺胺抗生素有引起核黃疸的可能,，但應(yīng)用SASP患者中并無導(dǎo)致胎兒危害的證據(jù)。妊娠期氨基水楊酸鹽應(yīng)用經(jīng)驗相對較少,，但由于用藥后血液濃度較低以及應(yīng)用SASP的長期安全性經(jīng)驗,，妊娠期發(fā)生意外作用的情況一般不常見。曾有一發(fā)生宮內(nèi)腎病病例,，曾疑及與應(yīng)用大劑量美沙拉嗪有關(guān),，但迄今并不能認(rèn)為5-ASA應(yīng)用對(不管血液濃度如何)胎兒腎臟構(gòu)成危險。
服用SASP后,，母乳中濃度從極微到母血的30%不等,；母血中磺胺吡啶濃度可升達(dá)口服的50%，但5-ASA濃度極低可忽略不計,。因此,，妊娠與哺乳期時仍可應(yīng)用推薦劑量的SASP及其他氨基水楊酸鹽制劑,。
二、國外IBD治療指南及臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)依據(jù)
2004年及2006年,，CarterMJ,、Lobo AJ及Travis
SP分別代表英國胃腸病學(xué)會IBD組及歐洲克羅恩病與腸炎組織(ECCO)發(fā)表了指南及共識意見，摘錄如下,，以供參考,。
1、維持IBD緩解 (1)
5-ASA的主要作用是維持潰瘍性結(jié)腸炎緩解,。(2)各種5-ASA衍生物的療效均與SASP相仿,，但薈萃分析認(rèn)為SASP用于維持緩解的優(yōu)越性更大一些(OR
1.29，CI：1.08～1.57),。(3)選用美沙拉嗪制劑尚有不同看法,，受患者耐受性(約80%不能耐受SASP患者均可耐受美沙拉嗪)、用藥方法(每日2次給藥依從性更佳)及價格等因素的影響,。(4)患者依從性比藥物輸送系統(tǒng)對療效的影響更大,。(5)如果認(rèn)為所用藥物的控釋系統(tǒng)對療效發(fā)揮具有重要影響，則選用的藥物應(yīng)與病變部位相匹配,，如偶氮鍵藥,，可適用于治療遠(yuǎn)段結(jié)腸病變。(6)采用5-ASA進(jìn)行維持治療,，可使多達(dá)75%患者罹患結(jié)直腸癌危險性降低(OR=0125,，CI=0.13～0.48)。(7)因此,，廣泛性潰瘍性結(jié)腸炎患者宜進(jìn)行長期治療,。(8)5-ASA對克羅恩病維持治療療效較差。(9)使用2
g/d劑量的美沙拉嗪可降低手術(shù)后的復(fù)發(fā)(NNT=8),，尤其是小腸切除術(shù)后患者(隨訪18個月時,，復(fù)發(fā)率減少40%)。(10)以激素誘導(dǎo)緩解的患者,，5-ASA對維持緩解無效,，除非具有高復(fù)發(fā)危險者，可試用4
g/d劑量,。
2,、活動性IBD病變SASP的應(yīng)用 (1)輕度潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病，大劑量(4
g/d)5-ASA誘導(dǎo)緩解比安慰劑更有效,。(2)采用≥3
g/d的劑量,，可使?jié)冃越Y(jié)腸炎臨床改善(但不一定達(dá)到緩解)；臨床改善率比緩解率可高一倍。(3)薈萃分析指出,，5-ASA對誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎無效(ITT設(shè)計),。(4)薈萃分析指出，雖然5-ASA(頗得斯安,，4
g/d)使克羅恩病活動性回結(jié)腸炎的患者活動指數(shù)(CDAI)下降63分,，優(yōu)于安慰劑組下降45分，但是否更有益于患者,，不能肯定,。
3、SASP的不良反應(yīng) (1)
SASP的不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～45%,，取決于所用劑量的大小,。(2)最常見的有頭痛、惡心,、嘔吐,、消化不良、厭食,、上腹痛與腹瀉等,，均與劑量大小相關(guān)。(3)嚴(yán)重性特異體質(zhì)性反應(yīng)(idiosyncratic
reactions),，包括斯-約二氏綜合征(Stevens-Johnson
syndrome,，多形糜爛性紅斑的一個類型)、胰腺炎,、粒細(xì)胞缺乏癥或肺泡炎等罕見,。(4)美沙拉嗪不耐受發(fā)生率可高達(dá)15%，其中腹瀉3%,，頭痛2%,，惡心2%，皮疹1%,；但文獻(xiàn)系統(tǒng)復(fù)習(xí)指出,，所有新的5-ASA制劑應(yīng)用安全,，其中美沙拉嗪或奧沙拉嗪所致的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似,；迄今，尚未對巴柳氮與安慰劑進(jìn)行過比較,，但不良反應(yīng)少于SASP,。(5)急性不耐受(
acute
intolerance)發(fā)生率約3%，癥狀包括血性腹瀉,，類似于結(jié)腸炎發(fā)作,，再次使用時，再次發(fā)生癥狀可提示“急性不耐受”的診斷線索,。(6)腎臟損害,，包括間質(zhì)性腎炎與腎病綜合征等,，均罕見發(fā)生，系特異體質(zhì)性反應(yīng),；人群調(diào)查研究指出腎臟損害的發(fā)生主要與嚴(yán)重性有關(guān),，而與所用美沙拉嗪的劑量或種類關(guān)系較小。(7)有腎病或腎功能損害時,，同時應(yīng)用其他腎毒性藥物,，或合并其他疾病時，在5-ASA療法期間均應(yīng)進(jìn)行腎功能監(jiān)測,。
4,、SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎
①活動性左側(cè)結(jié)腸炎或廣泛性結(jié)腸炎 (1)美沙拉嗪2～4 g/d或巴柳氮6.75
g/d是輕中度患者有效的一線治療(A級)。(2)奧沙拉嗪1.5～3.0
g/d用于全結(jié)腸炎可能引起腹瀉癥狀(A級),，適用于左半結(jié)腸炎或不耐受其他5-ASA制劑的患者,。(3)SASP比新研發(fā)的5-ASA，可有更高的副反應(yīng)發(fā)生率(A級),；某些患者,，如有反應(yīng)性關(guān)節(jié)病(reactive
athropathy)者，可選擇應(yīng)用SASP,。(4)局部治療劑(激素或美沙拉嗪)可與上述口服制劑聯(lián)合應(yīng)用,；局部制劑單獨使用可能療效不明顯，但對具有直腸癥狀者可有幫助(B級),。
②活動性遠(yuǎn)段潰瘍性結(jié)腸炎 (1)輕中度：局部應(yīng)用美沙拉嗪1.0 g/d,，聯(lián)合口服制劑(美沙拉嗪2～4
g/d，奧沙拉嗪1.5～3.0 g/d,，或巴柳氮6.75 g/d)可作為有效的一線治療(A級),。(2) SASP 2～4
g/d比新研發(fā)的5-ASA有更高的副反應(yīng)發(fā)生率(A級)。某些有反應(yīng)性關(guān)節(jié)病者,，應(yīng)用SASP可有幫助,。(3)單獨口服或局部應(yīng)用治療劑均有效，但不如兩者聯(lián)合應(yīng)用(B級),。
③緩解期潰瘍性結(jié)腸炎 (1)口服美沙拉嗪1～2 g/d或巴柳氮2～5 g/d應(yīng)考慮為一線療法(A級),。(2)
SASP2～4 g/d比新研發(fā)的5-ASA有更高的副反應(yīng)發(fā)生率(A級) 。(3)奧沙拉嗪1.5～3.0
g/d治療全結(jié)腸炎時,，腹瀉發(fā)生率較高(A級),，但較適用于左側(cè)結(jié)腸炎或不耐受其他5-ASA制劑的患者。(4)局部美沙拉嗪制劑1
g/d,，單獨或與口服制劑合用,，適用于遠(yuǎn)段病變者(A級)。(5)各種美沙拉嗪制劑均可能有腎毒性，每年查一次肌酐是敏感指標(biāo),，目前并無證據(jù)證明有必要進(jìn)行監(jiān)測,，或監(jiān)測有效；如腎功能惡化,，則氨基水楊酸鹽應(yīng)停用(C級),。(6)大多數(shù)患者要終身治療，雖然某些患者復(fù)發(fā)不頻繁(尤其是病變較局限者),，或保持緩解,，而不需維持治療(C級)。(7)氨基水楊酸鹽療法的優(yōu)缺點應(yīng)與患者溝通,，尤其是已保持緩解相當(dāng)長時間(>2年)者(B級),。
轉(zhuǎn)載自【中國實用內(nèi)科雜志】2007年9月 第27卷 第18期
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