據(jù)說每年十一小長(zhǎng)假都有不少愛美的女性選擇去美容,，一是因?yàn)闇囟冗m宜,，二是時(shí)間長(zhǎng)可以好好休養(yǎng),。說起美容,，我們不得不說大名鼎鼎的玻尿酸,，或者叫它透明質(zhì)酸（Hyaluronan）,。透明質(zhì)酸是兩種不同的糖類串聯(lián)起來、不分叉的高分子物質(zhì),。長(zhǎng)相就類似下面這個(gè)熊樣,。

可別小瞧這玩意兒,，它的吸水,、鎖水能力超級(jí)強(qiáng),。估計(jì)可以趕上尿不濕,。

透明質(zhì)酸從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外,，迅速鎖住水分,，充滿整個(gè)細(xì)胞間隙,，在關(guān)節(jié)之間或者肌肉組織之間起到很好的潤(rùn)滑作用,。這大概也是注射玻尿酸之后能夠保持皮膚彈性的一個(gè)重要原因。

不過,，這個(gè)深受廣大美女們熱愛,、美容界熱捧的透明質(zhì)酸,，其實(shí)還是癌癥發(fā)展及耐藥的幫兇,！

科學(xué)家們?cè)谝认侔?、乳腺癌,、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等癌癥中,，都發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境中含有大量的透明質(zhì)酸,！例如,，乳腺癌腫瘤侵襲性邊緣的透明質(zhì)酸濃度是周圍正常組織中透明質(zhì)酸濃度的4.4倍[1],！而且腫瘤里面的透明質(zhì)酸濃度越高,，腫瘤的惡性程度越高,，越難治[2],。

透明質(zhì)酸,，這種由雙糖單位重復(fù)排列形成的長(zhǎng)鏈大分子物質(zhì),，一方面靠著它所含的大量親水基團(tuán)及一定的黏性,，增加了腫瘤間質(zhì)的滲透壓,、壓迫腫瘤脈管系統(tǒng),，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部缺氧,，利于腫瘤的生長(zhǎng),、不利于藥物的擴(kuò)散,；另一方面還會(huì)跟腫瘤細(xì)胞表面的CD44分子結(jié)合,，二者聯(lián)合起來促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散[2],！

透明質(zhì)酸簡(jiǎn)直就是大魔頭??！

那么,，有沒有消滅這個(gè)大魔頭的辦法呢？還真有,！那就是用透明質(zhì)酸的克星——透明質(zhì)酸酶！

它能打碎透明質(zhì)酸的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu),，降低它的黏性,，掃除了藥物擴(kuò)散的障礙，讓藥物更容易進(jìn)入到腫瘤組織中,。早在上世紀(jì)80-90年代，科學(xué)家們就開展了大量的臨床試驗(yàn),，采用透明質(zhì)酸酶結(jié)合化療藥物治療包括乳腺癌,、腦癌、黑素瘤和肉瘤在內(nèi)的各種癌癥[1],。

不過,，此時(shí)采用的透明質(zhì)酸酶是牛源的,，純度還不到1%,，接近1/3的患者對(duì)這種牛源的酶發(fā)生了過敏反應(yīng),，這就大大限制了透明質(zhì)酸酶在癌癥治療中的研究及應(yīng)用[1],。

難道我們對(duì)此束手無策了嗎,？當(dāng)然不是,！

成立于1998年位于美國(guó)加州圣地亞哥的Halozyme Therapeutics，開發(fā)出的專利技術(shù),，人同源重組透明質(zhì)酸酶（rHuPH20）就成功解決了這個(gè)問題,！

這項(xiàng)技術(shù)由該公司的創(chuàng)始人之一，Gregory I. Frost博士,，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成,。這種酶采用DNA重組技術(shù)，將人透明質(zhì)酸酶基因PH20整合到體外培養(yǎng)的細(xì)胞中,，由細(xì)胞分泌產(chǎn)生，再經(jīng)過純化,，純度是牛透明質(zhì)酸酶的100倍，除了純度極高外,，還是純?nèi)嗽?/strong>的，消除了可能由動(dòng)物成分?jǐn)y帶病原體傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn),，所以更安全。此外,，它能在中性pH條件下就被激活發(fā)揮作用，更適合在生理?xiàng)l件下使用[3],。

公司創(chuàng)始人之一,，Gergory I. Frost博士

2005年12月,，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)rHuPH20用作佐劑以增加其他注射藥物的分散和吸收[1],。不過，當(dāng)時(shí)的rHuPH20由于半衰期短,，容易被降解,，并不是特別好用,。2010年,，F(xiàn)rost博士又帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)給rHuPH20加了個(gè)聚乙二醇（PEG）做的外套,，打造出PEGPH20,，成功將rHuPH20半衰期從不到3分鐘,，延長(zhǎng)到了10.3小時(shí)[4],。

這個(gè)穿著聚乙二醇馬甲的rHuPH20確實(shí)很酷,，當(dāng)它隨藥物一起進(jìn)入腫瘤組織之后,，它可以迅速降解透明質(zhì)酸,。

充斥著透明質(zhì)酸的腫瘤血管被擠壓的很細(xì),，當(dāng)透明質(zhì)酸被透明質(zhì)酸酶降解后腫瘤血管恢復(fù)正常,，藥物可以順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)

在前列腺癌異種移植的小鼠中,，PEGPH20降解了透明質(zhì)酸,，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境滲透壓的降低并增加了腫瘤血管灌注,。研究表明,，只使用PEGPH20就可誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng),。PEGPH20還增強(qiáng)了共同給藥的化學(xué)療法（多西紫杉醇和脂質(zhì)體多柔比星）抗癌活性[4],。目前PEGPH20正在與目前大熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用,。

PEGPH20目前正在于PD-1/L1抗體聯(lián)合開發(fā)

除了以上的特點(diǎn)外,，rHuPH20還有一個(gè)極大的亮點(diǎn)就是,，它能將靜脈注射藥物轉(zhuǎn)為皮下注射,，這不但避免了靜脈注射時(shí)可能出現(xiàn)的炎癥反應(yīng),，還能縮短藥物擴(kuò)散的時(shí)間,。除了能減少患者痛苦外,，也能節(jié)約醫(yī)護(hù)人員的時(shí)間,，還可以降低藥企的成本,，可謂是一舉多得！

于是,，在這個(gè)基礎(chǔ)上,，Halozyme開發(fā)出了ENHANZE皮下注射給藥技術(shù)平臺(tái)。這個(gè)技術(shù)平臺(tái),，可以快速消除皮下的透明質(zhì)酸,，加速藥物進(jìn)入皮下血管。由于這個(gè)平臺(tái)的rHuPH20沒有穿聚乙二醇馬甲,，在起作用之后可以快速被降解,，因此對(duì)人體傷害不大。

透明質(zhì)酸酶（藍(lán)色）和藥物（黃色）一同注入皮下,，透明質(zhì)酸酶迅速降解透明質(zhì)酸（綠色）,，利于藥物的擴(kuò)散和吸收

2006年12月，制藥巨頭羅氏,，獨(dú)具慧眼,，成為第一個(gè)與Halozyme合作的公司,，首先支付了2000萬美元,，用作rHuPH20結(jié)合3種預(yù)定義的生物靶標(biāo)開發(fā)的預(yù)付款[5],。

在之后的數(shù)年里,，Halozyme與羅氏,、輝瑞,、楊森、百深,、艾伯維、禮來等開展了合作,。就在今年的9月14日，百時(shí)美施貴寶也加入了與Halozyme合作的大軍中,，并將支付預(yù)付款和未來五年內(nèi)11個(gè)合作項(xiàng)目的里程碑付款,，共計(jì)18.65億美元[6],。同一天,，羅氏也宣布擴(kuò)大與Halozyme的合作協(xié)議,，并將支付1.9億美元[7],。

Halozyme合作方及相關(guān)合作信息

目前,，與羅氏合作的曲妥珠單抗已在歐盟以外的其他國(guó)家或地區(qū)被批準(zhǔn)用于乳腺癌的治療,，利妥昔單抗體在美國(guó),、歐盟等國(guó)被批準(zhǔn)用于多發(fā)性血液癌的治療。與百深合作的免疫球蛋白也在美國(guó),、歐盟,、波多黎各及澳大利亞獲批用于治療原發(fā)性免疫缺陷。

此外,，該公司的PEGPH20結(jié)合其它抗腫瘤化療藥物或單抗藥物也在進(jìn)行臨床試驗(yàn),。比如,，PEGPH20結(jié)合紫杉醇、吉西他濱治療胰腺癌已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),，PEGPH20結(jié)合派姆單抗治療胃癌或小細(xì)胞肺癌也已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

Halozyme的現(xiàn)任CEO，Helen Torley,，指出,，最近的交易讓公司今年的預(yù)期收入翻了一番，她表示：“我們對(duì)目前的財(cái)政狀況非常滿意,！我們公司正轉(zhuǎn)向積極的現(xiàn)金流狀況,，估計(jì)年底將有3.8億到3.95億美元的現(xiàn)金，這是公司完成工作的非常健康的平衡,！” [7]

從這個(gè)制藥巨頭紛紛求合作的趨勢(shì)來看，Halozyme開發(fā)的PEGPH20和ENHANZE技術(shù)平臺(tái)遲早會(huì)惠及所有癌癥患者,。