編譯：Carol 來源：腫瘤資訊

精準醫(yī)學時代,，分子靶向藥物已經(jīng)顯著延長了驅動基因突變陽性肺腺癌患者的生存期,。同樣作為非小細胞肺癌，肺鱗癌卻是吸煙相關性疾??；其特殊的組織學和基因譜特征導致肺鱗癌無法從靶向藥物中獲益。那么,，晚期肺鱗癌有哪些研究進展呢,？2017年9月1日，CCO（Clinical Care Options） Squamous NSCLC現(xiàn)場會議系列,，美國Levine腫瘤研究所的Edward S. Kim教授和佛羅里達醫(yī)院/ 腫瘤研究所的Mark A. Socinski教授針對近期肺鱗癌的臨床試驗數(shù)據(jù),，為不同類型的晚期肺鱗癌患者剖析了最佳治療方案的選擇。

一,、晚期肺鱗癌的流行病學和組織學特征：

肺癌已然成為世界第一大癌,。根據(jù)美國的流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，非小細胞肺癌（NSCLC）約占全部肺癌的87%,，其中肺鱗癌,、肺腺癌、大細胞肺癌和其他病理類型分別約占30%,、40%,、15%和10%。

與非鱗癌NSCLC相比,，肺鱗癌的發(fā)病有其特殊的流行病學特征,。首先，肺鱗癌較常見于男性患者,。全球范圍內,，肺鱗癌占男性非小細胞肺癌患者的46%，約占女性非小細胞肺癌的28%,。其次,，肺鱗癌與吸煙密切相關。既往吸煙的肺鱗癌患者的死亡率是非鱗癌NSCLC患者兩倍,，且 70歲以上的患者多患有其他吸煙相關的合并癥,。第三，肺鱗癌較少發(fā)生腦轉移,。第四,，無論治療方案如何選擇，肺鱗癌的預后比其他非鱗癌NSCLC更差,，肺鱗癌的生存獲益在近20年間無明顯提高（圖1）,。

最重要的是，肺鱗癌與肺腺癌的組織學和生物標記物等方面的差異也可導致二者對特定藥物的療效應答和毒性反應等有所不同。免疫組化標記物方面,，肺腺癌多存在TTF -1和napsin - A陽性表達,，P63、P40以及CK5 /6為陰性,；而肺鱗癌恰與之相反,，P63、P40以及CK5 /6多為陽性,，TTF -1和napsin – A則為陰性,。與治療相關的生物標記物方面，肺鱗癌中,，EGFR突變率和ALK基因融合的發(fā)生率均較低,，臨床上并不會常規(guī)檢測肺鱗癌的EGFR突變和ALK基因融合，僅在非吸煙患者,、穿刺活檢小標本或病理顯示為混合病理類型的肺鱗癌等情況下檢測常見驅動基因狀態(tài),。此外，肺鱗癌中PD –L1表達率較高,，可作為免疫治療的潛在靶點,。

圖1. 比較不同病理類型的非小細胞肺癌的中位生存

二,、晚期肺鱗癌患者的最佳管理：

1. 晚期肺鱗癌患者的一線化療需個體化選擇：

肺鱗癌的免疫治療

免疫治療的研究愈發(fā)如火如荼,，凸顯了肺鱗癌中PD - L1高表達的特征。目前,，臨床上常規(guī)檢測肺鱗癌的PD – L1表達狀態(tài),；其中,，PD-L1 ≥ 50%者,，推薦使用抗PD-1藥物Pembrolizumab（Keytruda），而PD-L1 < 50% 或其他不宜接受免疫治療的患者,，方可推薦傳統(tǒng)化療方案,。

KEYNOTE – 024研究著重對比Pembrolizumab和化療在晚期NSCLC的一線治療中的療效（圖2）。研究入組PD-L1 TPS ≥ 50%,、初治的晚期NSCLC患者共305例（其中約19%為肺鱗癌）,，隨機分配至Pembrolizumab組（n = 154）或化療組（n = 151），直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的藥物毒性（其中,，化療組患者出現(xiàn)疾病進展后可交叉至Pembrolizumab組）,。結果顯示，Pembrolizumab組與化療組的無進展生存期（PFS）分別為10.3個月,、6.0個月（HR = 0.50,，95% CI：0.37-0.68，P < 0 .001），兩組的總生存期（OS）分別為未達到,、14.5個月（HR = 0.63,，95% CI：0.46-0.88，P = 0 .003）,。Pembrolizumab可顯著延長晚期NSCLC患者的生存獲益,。亞組分析顯示，肺鱗癌（n = 56）是Pembrolizumab獲益的獨立影響因素（HR = 0.35,，95% CI：0.17-0.71）,。此外，Pembrolizumab相關的毒副反應發(fā)生率顯著低于化療,，其中最常見的不良反應為腹瀉,、乏力、發(fā)熱,、惡心等,。

圖2. KEYNOTE – 024研究的亞組分析顯示,，肺鱗癌是Pembrolizumab獲益的獨立

針對PD-L1 < 50% 的晚期肺鱗癌患者,，仍推薦以鉑類為基礎的一線化療方案。以ECOG PS評分為依據(jù),，PS = 0 ~ 1分者推薦含鉑雙藥化療,，如鉑類聯(lián)合多西他賽/ 紫杉醇/ 白蛋白結合型紫杉醇/ 吉西他濱等；PS = 2分者,，推薦上述雙藥或單藥化療,；PS = 3 ~ 4分者，不宜接受化療,，建議予最佳支持治療,。

Socinski MA教授發(fā)表于JCO的研究對比了卡鉑/ 白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑/ 紫杉醇用于晚期NSCLC的療效。入組患者約有44%為肺鱗癌,。結果顯示,，卡鉑/ 白蛋白結合型紫杉醇組和卡鉑/ 紫杉醇組中，總體人群的客觀緩解率（ORR）分別為33%,、25%（HR = 1.31,，95% CI：1.082 – 1.593；P = 0.005）,。以病理類型為亞組的分析顯示,，鱗癌患者接受卡鉑/ 白蛋白結合型紫杉醇治療的ORR顯著提高至41%（卡鉑/ 紫杉醇組僅為24%）（HR = 1.680，95% CI：1.271 – 2.221,；P < 0.001）（圖5）,。70歲以上的患者中,，卡鉑/ 白蛋白結合型紫杉醇可顯著延長患者的總生存（19.9個月 vs. 卡鉑/ 紫杉醇的10.4個月；HR = 0.583,，95% C：0.388 - 0.875,，P = 0.009），且3/ 4度不良反應明顯減少,。

圖3. 肺鱗癌患者接受卡鉑/ 白蛋白結合型紫杉醇可顯著提高ORR

化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌的一線治療

Thatcher N教授牽頭的臨床III期SQUIRE研究對比了吉西他濱/順鉑 ± 耐昔妥珠單抗（Necitumumab）用于晚期肺鱗癌的一線治療。聯(lián)合耐昔妥珠單抗組的ORR（31.2% vs. 28.8%,，P = 0.04））,、疾病控制率（DCR）（81.8% vs. 77.0%，P = 0.04）均高于單純化療組,。更重要的是,，吉西他濱/順鉑聯(lián)合耐昔妥珠單抗可有效延長晚期肺鱗癌患者的1年、2年生存率及總體生存期（圖4）,。

圖4. 吉西他濱/順鉑聯(lián)合耐昔妥珠單抗有效延長晚期肺鱗癌患者的生存獲益

2. 一線化療失敗后的肺鱗癌二線治療：

根據(jù)Clinical Care Options（Oncology）推薦，一線化療失敗后的肺鱗癌需要以前一線治療時患者的特征為基礎,， PD-L1≥ 1%的患者可選擇Atezolizumab,、Nnivolumab或者 Pembrolizumab；其余患者可選用其他系統(tǒng)性治療,，如多西他賽± Ramucirumab,、吉西他濱或阿法替尼（ Afatinib）。

Brahmer J教授等的CheckMate 017研究入組了IIIB/ IV肺鱗癌患者,， 經(jīng)隨機后分配至Nivolumab組或多西他賽組,，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性。研究結果顯示,，Nivolumab能夠有效延長晚期肺鱗癌患者的PFS（3.5個月 vs.化療組2.8個月,，HR = 0.62，95% CI：0.47-0.81,，P < 0.001）及OS（9.2個月 vs.化療組6.0個月,，HR = 0.59，95% CI：0.44-0.79,，P < 0.001）（圖5）。

圖5. CheckMate 017研究：Nivolumab有效延長晚期肺鱗癌患者的PFS及OS

近年來,，免疫檢查點抑制劑的研究取得喜人成績，多個PD -1/ PD – L1免疫檢查點抑制劑已經(jīng)獲批應用于晚期肺鱗癌的二線治療（表1）,。

表1. 獲批用于肺鱗癌二線治療的PD -1/ PD – L1免疫檢查點抑制劑

3. 免疫治療相關的毒副反應：

免疫治療相關的不良反應涉及范圍較廣,，包括皮膚、神經(jīng)系統(tǒng),、呼吸,、循環(huán)、消化及內分泌等方面的炎癥,。為此,，講者呼吁臨床醫(yī)生在接診免疫治療的肺鱗癌患者時，需要做到以下：

及時鑒別,、診斷各種免疫治療相關的不良反應,，并及時進行治療干預：

（1）所有醫(yī)務工作者需要接受免疫治療相關不良反應的教育，保證提高診斷率,；

（2）定期隨訪,、監(jiān)測，早期診斷免疫治療相關的不良反應,；

（3）免疫治療開始前需要評估患者在基線水平上,、與不良反應相關的癥狀和體征；

不良反應的治療需要基于癥狀的嚴重程度：

（1）1度不良反應：支持治療,，拒絕藥物治療,；

（2）2度不良反應：如果藥物減量后可緩解至1度不良反應，則不使用藥物干預,；否則,，可使用低劑量糖皮質激素（潑尼松 1 -2 mg/kg/d或等效藥物）；

（3）3/ 4 度不良反應：停用藥物,，高劑量糖皮質激素（潑尼松 2 -4 mg/kg/d或等效藥物）并減量治療大于1個月,，直至不良反應緩解至1度。

4. 不宜接受免疫治療或再次進展的肺鱗癌患者：

Garon EB教授牽頭的REVEL研究納入了一線含鉑化療失敗后的晚期NSCLC患者,，著重對比VEGF-2 抗血管生成藥物雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽的療效,。結果顯示，與安慰劑對比,，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽可延長患者的OS（10.5個月 vs. 9.1個月,；HR = 0.857，95% CI：0.759 - 0.979,；P = 0.0235),。兩組的ORR、DCR分別為22.9% vs. 13.6% (P < 0.001),、64.0% vs. 52.6% (P < 0.001),。亞組分析顯示，鱗癌患者更能從Ramucirumab聯(lián)合多西他賽中獲益,。

Soria JC教授在Lancet Oncol發(fā)表的LUX-Lung 8研究納入一線化療失敗后的晚期肺鱗癌患者,，隨機分配至Afatinib組（n = 398）或Erlotinib組（n = 397）,。分析顯示，Afatinib可以有效延長患者的PFS（P = 0.010）和OS（P = 0.008）,。

三,、晚期肺鱗癌患者的治療新角度

目前，我們對肺鱗癌的特異性驅動基因知之甚少,。僅憑目前有限的研究結果來看,，肺鱗癌的基因譜和表觀遺傳學特征極為復雜。盡管少量肺鱗癌可能存在已知驅動基因的突變,，如EGFR (< 5%),、ALK (1%)、BRAF (2%),，但肺鱗癌特異的潛在治療靶點尚為未知,，僅能根據(jù)少有的分子標記物狀態(tài)研究其對不同治療方案的應答率。

此外,，隨著免疫治療的進展,，肺鱗癌的治療已經(jīng)延伸為免疫抑制劑與含鉑化療的聯(lián)合方案。相關的III期臨床試驗結果,，已經(jīng)證實了聯(lián)合用藥方案的有效性和安全性（表2）,。

表2. 免疫抑制率聯(lián)合含鉑化療用于晚期肺鱗癌

四,、總結：

1. 所有初診的晚期肺鱗癌均需檢測PD-L1表達水平,；如PD-L1 ≥ 50% ，推薦使用Pembrolizumab,；

2. 含鉑雙藥化療仍是晚期肺鱗癌的標準治療方案,，推薦使用順鉑/ 吉西他濱（± Necitumumab）或紫杉醇為基礎的化療；

3. 免疫抑制劑是肺鱗癌的標準二線治療方案,，推薦Nivolumab,、Pembrolizumab、Atezolizumab,；治療過程中需要嚴格警惕免疫治療相關的不良反應,，并及早進行治療干預；

4. 不宜接受免疫治療的二線治療或者肺鱗癌的三線治療,，推薦多西他賽 ± Ramucirumab,；

5. 雖然有關檢測肺鱗癌特異性生物標志物的研究尚在進行中，但目前仍有必要檢測肺鱗癌的若干治療靶點,，如EGFR 突變,、BRAF V600E突變、ALK融合,、ROS1融合,；

6. 期待免疫抑制劑聯(lián)合化療或雙免疫抑制劑方案的III期臨床試驗能夠為晚期費鱗癌患者帶來更多療效和生存獲益。

責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔