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專(zhuān)題筆談│霧化吸入藥物藥理學(xué)特性 程能能 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2016 Vol.31（12）：884-887 摘要 霧化吸入療法將藥物直接遞送至呼吸道,， 并最大程度地控制藥物的全身暴露量， 從而提高呼吸系統(tǒng)疾病的療效,， 減少藥物不良反應(yīng),。常用霧化吸入治療藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）， 短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）,， 短效抗膽堿能藥（SAMA）和祛痰藥,。比較具有相同治療學(xué)作用藥物的藥理學(xué)特性， 通過(guò)加深對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)識(shí),， 促進(jìn)臨床合理使用霧化吸入藥物,。 關(guān)鍵詞 霧化治療；藥理學(xué),；吸入性糖皮質(zhì)激素; 短效β2受體激動(dòng)劑; 短效抗膽堿能藥; 祛痰藥 中圖分類(lèi)號(hào)：Ｒ72 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 作者單位：復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院,，上海 201203 電子信箱：[email protected] 霧化吸入療法通過(guò)將藥物直接遞送至呼吸道，形成了在氣道局部藥物濃度高,，而全身藥物暴露少的分布態(tài)勢(shì),。因此，可達(dá)到顯著優(yōu)化藥物治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比的目的［1-3］,。由于霧化吸入給藥方便,，不需要患兒刻意配合，適合各年齡段兒科呼吸系統(tǒng)疾病的治療,。臨床常用霧化吸入藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑和祛痰藥,。 1 吸入性糖皮質(zhì)激素 理想的吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）,，應(yīng)具備氣道局部作用強(qiáng)而持久，起效迅速,，且全身不良反應(yīng)少等特點(diǎn),。因此，可以從局部作用與全身作用兩方面來(lái)評(píng)估ICS的有效性和安全性,。 影響ICS 局部作用的因素包括以下幾點(diǎn),。（1）糖皮質(zhì)激素受體親和力：親和力越高，局部抗炎作用越強(qiáng),。（2）肺部沉積率：反映實(shí)際到達(dá)作用部位的藥量,，取決于從霧化裝置中輸出的藥物有效粒徑（1～5 μm）顆粒的比率和用藥者吸入動(dòng)作的效率。輸出藥物有效粒徑顆粒比率受到藥物理化特性和霧化裝置性能的共同影響,；深長(zhǎng)的吸入輔以持續(xù)數(shù)秒的屏息動(dòng)作,，有助于藥物的肺沉積。相同條件下,，幼齡兒童潮氣量小,，喉部狹窄,，藥?kù)F更易在咽喉部滯留，故肺沉積率較低,，須給予足夠劑量以保證氣道內(nèi)達(dá)到有效藥量,。（3）水溶性：ICS的親脂性均高于全身治療用的糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）。在高親脂性前提下,，ICS要有適當(dāng)?shù)乃苄?，因水溶性較高者能迅速穿透氣道黏液層，起效快,，而水溶性較低的藥物吸入氣道后隨痰液被清除的比例較高,。（4）氣道滯留時(shí)間：滯留時(shí)間越長(zhǎng)，其作用越持久［4-5］,。 影響ICS 全身作用的因素主要包括以下幾點(diǎn),。（1）糖皮質(zhì)激素受體親和力：ICS產(chǎn)生治療作用和引起不良反應(yīng)的受體為同型受體，因此,，受體親和力高是柄雙刃劍,，在氣道局部表現(xiàn)為抗炎作用強(qiáng)，而入血后表現(xiàn)為對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的負(fù)反饋抑制作用強(qiáng),，免疫抑制作用也更強(qiáng),，易誘發(fā)感染。（2）首過(guò)代謝率：約50%以上的ICS吸入藥物會(huì)通過(guò)吞咽進(jìn)入胃腸道,。首過(guò)代謝率高的ICS在胃腸道吸收后,，大部分在肝臟代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的活性藥物減少,，不會(huì)引起明顯的全身作用,。（3）血漿半衰期：半衰期短的ICS在體內(nèi)消除快，藥物暴露時(shí)間短,，全身作用?。?-6］。 目前,，國(guó)內(nèi)已上市的ICS包括二丙酸倍氯米松和布地奈德（BUD）,，丙酸氟替卡松尚未在國(guó)內(nèi)上市。從表1可見(jiàn),，第一代ICS二丙酸倍氯米松本身是低活性的前體藥物,，霧化吸入后，在肺組織酯酶的催化下生成活性很強(qiáng)的17-單丙酸倍氯米松而發(fā)揮抗炎作用,，這對(duì)其起效速度有一定影響［6-8］,。另外其生物利用度較高，約30%藥物會(huì)吸收入血,，在肺外組織酯酶的作用下活化,，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的全身作用［6］,。 BUD是現(xiàn)有ICS化學(xué)結(jié)構(gòu)中惟一具有21位羥基的化合物。一方面可增加分子的水溶性,，有助于BUD透過(guò)氣道黏液層快速起效,，更重要的是可使BUD進(jìn)入氣道上皮細(xì)胞后，發(fā)生獨(dú)特的“酯化反應(yīng)”,，即通過(guò)21位羥基使BUD與細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合,，生成無(wú)活性的BUD酯化物，并存儲(chǔ)在細(xì)胞內(nèi),，相當(dāng)于在細(xì)胞內(nèi)建立了一個(gè)“BUD蓄水池”,。當(dāng)游離的BUD濃度下降，無(wú)活性的BUD酯化物通過(guò)脂解作用又可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腂UD,。BUD的酯化反應(yīng)有兩個(gè)顯著的藥理學(xué)意義：一是明顯延長(zhǎng)BUD在氣道的滯留時(shí)間,；二是增加BUD對(duì)氣道的選擇性。因?yàn)锽UD的酯化反應(yīng)主要發(fā)生在氣管和肺組織中,，而在血液和肌肉組織中不明顯［9］,。因此，BUD具有起效快,，氣道抗炎作用持久,，而全身反應(yīng)輕、安全性好的特點(diǎn),。是美國(guó)食品藥品管理局（ FDA） 批準(zhǔn)可供4 歲以下兒童使用的霧化吸入ICS,，也是妊娠安全分級(jí)為B類(lèi)的糖皮質(zhì)激素［7］。 ICS可通過(guò)基因組機(jī)制和非基因組機(jī)制發(fā)揮其抗炎作用［10］,。前者是指ICS與細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,，激素-受體復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核后影響核酸的轉(zhuǎn)錄而緩慢地發(fā)揮抗炎作用；非經(jīng)典途徑是指ICS與細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,，在數(shù)分鐘內(nèi)即可產(chǎn)生氣道血管收縮,，減輕黏膜滲出和水腫等作用［11］,。與胞漿內(nèi)受體相比,，膜受體數(shù)量少，與糖皮質(zhì)激素親和力低,。霧化吸入給藥可以比干粉吸入更高劑量的ICS,，在氣道產(chǎn)生較高的局部濃度而啟動(dòng)非基因組機(jī)制快速起效。 臨床研究表明,，ICS霧化吸入的安全性遠(yuǎn)優(yōu)于全身給予糖皮質(zhì)激素,，主要不良反應(yīng)見(jiàn)于局部反應(yīng)，包括聲嘶,、咽痛不適,、刺激性咳嗽和口咽白色 2 支氣管舒張劑 支氣管舒張劑是能夠松弛支氣管平滑肌,、擴(kuò)張支氣管,、減輕氣道阻力并緩解氣流受限的一類(lèi)藥物。目前臨床常用的霧化吸入支氣管舒張劑包括沙丁胺醇,、特布他林等短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）和異丙托溴銨等短效抗膽堿能藥（SAMA）,。2016版全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南和我國(guó)《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》中，吸入型SABA按需使用被推薦為緩解哮喘癥狀的首選措施,，SAMA則被推薦作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥,，或SABA療效不佳時(shí)的備選藥物［12］。做出上述推薦的原因在于不同種類(lèi)的短效支氣管舒張劑之間藥理學(xué)作用的差異［5］,，見(jiàn)表2,。 β2受體廣泛分布于氣道與肺組織的不同效應(yīng)細(xì)胞上，被SABA激動(dòng)后,，可呈現(xiàn)支氣管平滑肌松弛,，纖毛運(yùn)動(dòng)與黏液清除增強(qiáng)，抑制炎癥細(xì)胞介質(zhì)釋放等,， 均有利于降低氣道阻力,， 改善通氣功能。SABA舒張支氣管平滑肌是通過(guò)興奮β2受體,， 功能性拮抗各種致痙物質(zhì)引起的支氣管平滑肌收縮,，這不同于SAMA特異性阻斷M受體，只選擇性對(duì)抗乙酰膽堿（Ach）這一種致痙物質(zhì)的收縮作用［5］,。作用全面,、起效迅速是SABA作為首選藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)然,， SABA對(duì)Ach引起的支氣管痙攣的對(duì)抗作用不及對(duì)組織胺,、 白三烯等物質(zhì)的對(duì)抗作用強(qiáng)大。這在重度哮喘發(fā)作時(shí)有意義,， 因?yàn)榇藭r(shí)包括Ach在內(nèi)的各種致痙物質(zhì)的釋放量都更高,， SABA聯(lián)合SAMA可增強(qiáng)支氣管舒張作用，彌補(bǔ)其對(duì)Ach拮抗效力的不足,。一個(gè)納入12項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,，與SABA單藥治療相比，SAMA聯(lián)合SABA未能降低輕,、中度哮喘急性發(fā)作患兒的住院率,，只有在重度哮喘發(fā)作患兒中聯(lián)合治療方可產(chǎn)生獲益［13］。 沙丁胺醇、特布他林等SABA分子可通過(guò)單純擴(kuò)散和易化擴(kuò)散穿透細(xì)胞膜,，迅速到達(dá)氣道黏膜下的平滑肌細(xì)胞表面作用于β2受體,，霧化吸入后起效時(shí)間約為3～5 min，達(dá)峰時(shí)間為30 min［14］,。異丙托溴銨為阿托品的季銨衍生物,，在生理pH值環(huán)境下解離度較高，因細(xì)胞膜的離子障效應(yīng),，其穿透脂質(zhì)膜速率較慢,，吸入后起效時(shí)間約為0.5 h，達(dá)峰時(shí)間則需1.5 h,。因此,，在支氣管哮喘急性發(fā)作早期，SABA更能及時(shí)發(fā)揮支氣管舒張作用［15］,。當(dāng)SABA聯(lián)合ICS治療時(shí),， 后者可通過(guò)增加β2受體表達(dá)而提高SABA支氣管擴(kuò)張作用， SABA也可通過(guò)阻止炎性介質(zhì)釋放等機(jī)制增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,。而SAMA與ICS則缺乏這種協(xié)同作用［5］,。 ICS與支氣管舒張劑聯(lián)合霧化治療，可同時(shí)起到抑制黏膜炎癥和松弛氣道平滑肌的作用,。值得注意的是,，不推薦沙丁胺醇、異丙托溴銨復(fù)方制劑與ICS及其他藥品混合在同一霧化器中使用［16］,，因?yàn)榛旌虾髸?huì)影響原配方設(shè)計(jì)的分散穩(wěn)定性,，可能降低有效粒徑（1～5 μm）霧化微粒的輸出比率，從而影響藥物的肺沉積率,。 3 祛痰藥 用于霧化吸入的祛痰藥主要為黏痰溶解藥,，能改變痰中黏性成分，降低痰液的黏滯度,，使痰易于咳出［5,，7］。常用藥物包括N-乙酰半胱氨酸和鹽酸氨溴索,。 N-乙酰半胱氨酸分子中的巰基（-SH）可使多肽鏈中的雙硫鍵（-S-S-）斷裂,，從而降低痰的黏度，霧化吸入祛痰效果顯著,。但同時(shí)也可引起咳嗆,、支氣管痙攣,、惡心,、嘔吐等不良反應(yīng)。對(duì)有氣道高反應(yīng)性的哮喘患兒需謹(jǐn)慎使用。配合支氣管舒張劑可有協(xié)同作用,。 鹽酸氨溴索使痰中的黏多糖蛋白纖維斷裂,，促進(jìn)黏痰溶解，同時(shí)還能促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)分泌及氣道液體分泌,，增強(qiáng)支氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng),，兼有鎮(zhèn)咳作用。但鹽酸氨溴索霧化劑型在國(guó)內(nèi)尚未上市,，不推薦以靜脈制劑霧化吸入,。因?yàn)殪o脈血管內(nèi)膜與氣管黏膜不同，沒(méi)有豐富的神經(jīng)末梢分布,，對(duì)注射劑中的某些刺激性輔料（如助溶劑,、防腐劑、穩(wěn)定劑等）的耐受性遠(yuǎn)高于氣道,，靜脈注射液的pH值范圍允許在4～9,，甚至更寬，而氣道吸入制劑的pH值應(yīng)接近中性,。非霧化制劑由于沒(méi)有針對(duì)吸入給藥的要求進(jìn)行霧化粒徑大小,、黏膜刺激性的控制設(shè)計(jì)，慢性氣道炎癥患兒又常常具有氣道高反應(yīng)性,，霧化吸入后不僅達(dá)不到治療目的,，還易引起嗆咳、氣道痙攣,、誘發(fā)哮喘等不良反應(yīng),。 同理，因α-糜蛋白酶,、抗生素目前市場(chǎng)上均沒(méi)有霧化劑型,，也缺少可靠的、能證明其霧化吸入后安全,、有效的臨床證據(jù),，因此，在各種指南中也不予推薦［7］,。 參考文獻(xiàn) (略) ?。?/span>2016-11-01收稿） |
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