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2017年8月31日,，諾華（Novartis）宣布,，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其CAR-T療法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，用于治療B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）,，且病情難治，或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下患者,，商品名為Kymriah,。FDA同時宣布擴(kuò)大羅氏IL-6R抗體Actemra（托西珠單抗）的批準(zhǔn)，用于治療CAR-T療法引起的CRS副反應(yīng),。
諾華同時獲得一張優(yōu)先審評券 因為Kymriah的獲批,，諾華又收獲了FDA的一張兒科優(yōu)先審評券。 
這也是FDA發(fā)出的第15張優(yōu)先審評券,，對諾華來說,，算是一個小小的意外之喜。 附表 FDA優(yōu)先審評券統(tǒng)計
序號 | 藥物 | 企業(yè) | 年份 | 去向 | 1 | Coartem | 諾華 | 2009 | 自己使用失敗 | 2 | Sirturo | 強生 | 2012 | 自己使用 | 3 | Vimizim | Biomarin | 2014 | 6750萬美元賣給賽諾菲 | 4 | Impavido | Knight | 2014 | 1.25億美元賣給吉利德 | 5 | Unituxin | United | 2015 | 3.5億美元賣給艾伯維 | 6 | Cholbam | Asklepion | 2015 | 2.45億美元賣給賽諾菲 | 7 | Xuriden | Wellstat | 2015 |
| 8 | Strensiq | 亞力兄 | 2015 |
| 9 | Kanuma | 亞力兄 | 2015 |
| 10 | Vaxchora | PaxVax | 2016 |
| 11 | Exondys 51 | Sarepta | 2016 |
| 12 | Spinraza | 百健 | 2016 |
| 13 | Emflaza | Marathon | 2017 |
| 14 | Brineura | Biomarin | 2017 |
| 15 | Kymriah | 諾華 | 2017 |
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Kymriah定價47.5萬美元 諾華稱為Kymriah定價為47.5萬美元,，接近此前分析師預(yù)測價格范圍的下限：40-75萬美元,。諾華稱第一個月內(nèi)將在20個中心提供Kymriah,，隨后將增加到35個中心。諾華同時提到,，正在與美國醫(yī)療保險與醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）討論“按療效付費”的定價方案,，如果確定該方案，只需對治療有效的患者收費,，在治療后的一個月后付費,。考慮到年輕患者巨大的“生命價值”,，該方案的價格將明顯高于47.5萬美元,， 
Kymriah用藥劑量： 50kg以下,，0.2-5*106 個CAR陽性T細(xì)胞/kg體重,，靜脈注射； 50kg以上,，0.1-2.5*108個CAR陽性T細(xì)胞/kg體重,，靜脈注射。
療程包括首先進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除化療：氟達(dá)拉濱（30mg/m2,，靜脈注射,，每天一次，連續(xù)4天）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（500mg/m2,，靜脈注射,，開始注射氟達(dá)拉濱時每天一次，連續(xù)2天）,。淋巴細(xì)胞清除化療完成后的2-14天內(nèi),，靜脈注射Kymriah。
Kymriah給藥： 給藥前準(zhǔn)備： Kymriah解凍后可在室溫（20-25℃）保存30分鐘,，因此需在患者治療準(zhǔn)備全部完成后確定解凍時間,。 給藥前準(zhǔn)備好托麗珠單抗及必要急救設(shè)備； 給藥前30-60分鐘先給患者術(shù)前用藥對乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗組胺藥物,； 由于Kymriah是自體T細(xì)胞療法,，包裝袋是病人專用的。給藥前應(yīng)確認(rèn)袋子上患者信息,； 
注射前要檢查包裝袋是否有破損,，如有破損，不要給藥,。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH,； 如包裝袋有泄露，應(yīng)轉(zhuǎn)移到其他無菌袋中,，避免污染,； 37℃水浴或者干法解凍,，知道無可見冰。切勿在37℃保存,，一旦放置在室溫條件（20-25℃）,，應(yīng)在30分鐘內(nèi)給藥； 肉眼觀察解凍后有無細(xì)胞團(tuán),，小的細(xì)胞團(tuán)在手動輕搖后可消失,，如果細(xì)胞團(tuán)不消失，請勿給藥,。撥打諾華電話1-844-4KYMRIAH,。
給藥 10-20ml/min的速度靜脈注射,，患者年齡小可適當(dāng)降低,。包裝袋體積在10-50ml -生理鹽水沖洗注射用管路； -注射包裝袋內(nèi)全部液體,； -10-30ml生理鹽水沖洗包裝袋,，確保盡可能多的細(xì)胞注射到患者體內(nèi)。
副作用應(yīng)對 CRS嚴(yán)重程度 | 應(yīng)對措施 | 前驅(qū)癥狀： Low-grade的發(fā)熱,、疲勞,、厭食 | 觀察，避免感染,，如中性粒細(xì)胞減少給予抗生素,，對癥治療 | 明顯的CRS： 高熱、缺氧,、輕微低血壓 | 退燒藥,、給氧、靜脈輸液和/或低劑量升壓藥物（如有必要） | 危及生命的CRS： 使用升壓藥物血液動力學(xué)仍不穩(wěn)定,； 不斷惡化的呼吸困難,， 快速的臨床惡化進(jìn)展。 | 高劑量或多次升壓藥物,、給氧,、機械通氣及其他必要措施。 給藥托利珠單抗： 30kg以下,，12mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥； 30kg以上,，8mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥（最大劑量800mg） | 難治性CRS： 使用前述方法12-18小時內(nèi)無改善或惡化 | 高劑量或多次升壓藥物、給氧、機械通氣及其他必要措施,。 2mg/kg甲潑尼龍起始劑量,，隨后2mg/kg每天給藥，直到不再需要升壓藥物,，迅速減量,。 如果24小時內(nèi)激素?zé)o響應(yīng)，重復(fù)給藥托利珠單抗： 30kg以下,，12mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥； 30kg以上,，8mg/kg,，超過一小時時間內(nèi)靜脈注射給藥（最大劑量800mg）。 如果第二次托利珠單抗24小時內(nèi)不響應(yīng),，考慮第三次給藥托利珠單抗或?qū)で笃渌麘?yīng)對CRS的治療措施,。 |
Kymriah制劑 Kymriah除了T細(xì)胞以外，可能存在部分其他單核細(xì)胞,，如NK細(xì)胞,、B細(xì)胞等。Kymriah制劑處方如下： 成分 | 體積比例 | Plasma-Lyte A | 31.25% | 5%葡萄糖/0.45%氯化鈉 | 31.25% | 葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖 | 10% | 25%人血白蛋白 | 20% | DMSO | 7.5% |
小編總結(jié) CAR-T領(lǐng)域的三巨頭（Juno,、Kite、諾華）之爭,，諾華實現(xiàn)反超,，療效逆天的CAR-T也有其兇險之處，管控好副作用也是重中之重,。Kymriah臨床應(yīng)用中確立了IL-6R單抗治療CAR-T引起CRS的經(jīng)典方案,，對于CAR-T領(lǐng)域的貢獻(xiàn)至關(guān)重要。期待Emily Whitehead的奇跡,，隨著Kymriah的上市更多的發(fā)生,，期待整個CAR-T療法領(lǐng)域繼續(xù)前行。 
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