宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康與生命的最常見婦科惡性腫瘤[1],，且絕大部分發(fā)生于發(fā)展中國家，發(fā)展中國家宮頸癌病例數(shù)占全球85%左右[2],。雖然宮頸癌的篩查已經(jīng)較為完善,，手術(shù)技巧、放療設(shè)備以及化療等治療手段也已逐漸改進(jìn),，但臨床上對于晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌的治療效果仍不滿意,，預(yù)后極差。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展,，靶向治療方法已經(jīng)成為治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌的研究熱點(diǎn)之一,，并在宮頸癌的治療中取得較好的臨床療效,。靶向治療即在細(xì)胞分子水平上針對已明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi),，特異地選擇致癌位點(diǎn)結(jié)合并發(fā)生作用,，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞,，從而達(dá)到提高療效,、減少毒副作用的目的，所以靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”,。主要包括抗血管生成藥物,、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑,、免疫抑制劑及表皮生長因子（epithelial growth factor,，EGF）受體阻斷劑等。本文將對晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌的靶向治療進(jìn)行綜述,。

1 抗血管生成治療

血管生成是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的至關(guān)重要的過程[3],。主要是通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）激活細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體（VEGFR-1,、-2,、-3），產(chǎn)生下游信號促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,、遷移,、不成熟內(nèi)皮細(xì)胞生長、血管通透性增加,，并最終促進(jìn)新血管的生成[4],。因此，靶向抗血管生成藥物將可能阻斷腫瘤的新血管形成過程,，對于抑制腫瘤的生長具有十分重要的作用,。

貝伐單抗（Bevacizumab）是宮頸癌治療中最常用的一種抗血管生成藥物，其是一種人源化的VEGF-A單克隆抗體,，可以防止VEGFR-1和VEGFR-2的激活,，并阻斷隨后的細(xì)胞增殖[5]。貝伐單抗是首個(gè)被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥,。研究顯示,，貝伐單抗與化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型宮頸癌具有明顯的抗癌效果。兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用貝伐單抗治療復(fù)發(fā)型宮頸癌,，第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)單用貝伐單抗治療宮頸癌,，試驗(yàn)組46例患者中有11例（23%）處于無進(jìn)展生存期，5例（11%）有部分緩解,，藥物耐受性較好,，但在藥物毒性反應(yīng)中，3級或4級血壓升高發(fā)生率約15%,，靜脈栓塞發(fā)生率約11%[6],；另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是貝伐單抗與細(xì)胞毒性化療藥物（順鉑和拓?fù)涮婵担┞?lián)合治療，研究結(jié)果顯示臨床療效較好,，有效率是53%（中位生存期4.4個(gè)月）,，39%的患者處于穩(wěn)定狀態(tài)（中位生存期2.2個(gè)月），但此方法毒副作用也較為明顯,，大部分患者（56%～82%）都有3～4級的血液毒性[7],。表明貝伐單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療宮頸癌可提高抗癌療效，但是毒副作用也較大,。

舒尼替尼（Sunitinib）是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑,，可有效抑制VEGFR、血小板源性生長因子受體,、干細(xì)胞因子受體c-kit,。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)用舒尼替尼治療晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌，結(jié)果單用舒尼替尼組中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月,，而聯(lián)用放化療治療組中位無進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月,，表明舒尼替尼聯(lián)合傳統(tǒng)放化療可提高抗癌效果，而單用治療則效果較差,，并且毒副作用遠(yuǎn)高于其他抗血管生成藥物[8],。

帕唑帕尼（Pazopanib）和拉帕替尼（Lapatinib）可分別抑制VEGFR和EGF，為酪氨酸激酶抑制劑,。在一項(xiàng)單用或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,，聯(lián)合治療組由于不良反應(yīng)多被停止，而帕唑帕尼單藥治療時(shí)的有效率較拉帕替尼明顯（19%vs.9%）,，總生存期明顯優(yōu)于拉帕替尼（50.7周vs.37周）,，藥物最常見毒性作用——腹瀉的發(fā)生率相似（11%vs. 13%）[9]。使用帕唑帕尼治療的患者中位總體生存期優(yōu)于使用拉帕替尼治療的患者[49.7周vs.44.1周,，危險(xiǎn)比（HR）=0.96,，90%CI為0.71～1.30，P=0.407],，表明帕唑帕尼在晚期宮頸癌中具有較好療效,，且安全性較佳[10]。

西地尼布（Cediranib）是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑,。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中將其聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)型宮頸癌患者（CIRCCa）,，發(fā)現(xiàn)西地尼布治療組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組明顯延長（8.1個(gè)月vs.6.7個(gè)月，HR=0.58,，80%CI為0.40～0.85,，單側(cè)P=0.032）,，但同時(shí)毒副作用也隨之增加[腹瀉（16%vs.3%）、高血壓（34%vs.11%）,、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（16%vs.0）等][11],。

2 表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑

EGFR是上皮細(xì)胞的基本信號通路，本身具有酪氨酸激酶活性,，一旦與EGF組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的有關(guān)基因,，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。EGFR抑制劑可阻礙EGFR與配體結(jié)合,，抑制受體酪氨酸激酶磷酸化,，并抑制腫瘤細(xì)胞的生長。EGFR抑制劑主要包括兩大類：①EGFR的單克隆抗體,，主要有西妥昔單抗（Cetuximab）,、曲妥珠單抗（Trastuzumab）等；②EGFR酪氨酸激酶抑制劑,，主要有吉非替尼（Gefitinib）,、埃羅替尼（Erlotinib）等。

西妥昔單抗是一種作用于EGFR的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體,，可特異性靶向EGFR,，阻止其與配體結(jié)合，進(jìn)而抑制酪氨酸激酶（TK）磷酸化作用,，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。de la Rochefordiere等[12]將西妥昔單抗與放化療聯(lián)合治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌,，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的療效更佳,。Farley等[13]將西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療晚期和復(fù)發(fā)型宮頸癌，結(jié)果顯示27%的患者獲得臨床緩解,，中位無進(jìn)展生存期3.91個(gè)月,，總生存期為8.77個(gè)月。鄧克紅等[14]將西妥昔單抗與奈達(dá)鉑聯(lián)合使用,，以觀察宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖影響,，結(jié)果顯示西妥昔單抗單藥并不能抑制HeLa細(xì)胞增殖，且也與藥物濃度,、使用時(shí)間無相關(guān)性,，而二者聯(lián)合應(yīng)用則使奈達(dá)鉑抑制HeLa細(xì)胞作用明顯增強(qiáng)，結(jié)論為西妥昔單抗可增強(qiáng)HeLa細(xì)胞對奈達(dá)鉑化療的敏感性,。

吉非替尼可競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn),，阻斷其信號傳遞，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡,。研究表明,，應(yīng)用高劑量的吉非替尼對宮頸癌細(xì)胞增殖有顯著的抑制效果，且吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用放療治療晚期宮頸癌,，可提高放療對宮頸癌細(xì)胞放射的敏感性[15],。一項(xiàng)研究報(bào)道,，在20例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療過程中聯(lián)合吉非替尼250 mg/d治療,，與未用吉非替尼組對照，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者的中位生存期較對照組提高了37.5%,，僅1例患者出現(xiàn)了毒副反應(yīng),，表明吉非替尼對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌有較好的治療效果[16],。

埃羅替尼是一種小分子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑，其可競爭性結(jié)合受體酪氨酸激酶,，阻斷下游增殖信號的傳導(dǎo),，抑制癌細(xì)胞的增殖活性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用埃羅替尼,、順鉑同步放化療治療晚期宮頸癌,，平均治療時(shí)間為77 d，平均隨訪63.2個(gè)月,，結(jié)果顯示53例患者（95.1%）有臨床緩解,，3年累積生存率為82.3%，大部分患者對該項(xiàng)治療耐受性良好,，毒副作用不明顯[17],。

3 PARP抑制劑

PARP是一種單鏈DNA修復(fù)酶，可通過對DNA復(fù)制過程出現(xiàn)的單鏈損傷進(jìn)行修復(fù),，具有保持染色體結(jié)構(gòu)完整性,、參與DNA損傷修復(fù)以及維持基因組穩(wěn)定性等重要作用。PARP家族迄今有18種亞型,，其中僅有6個(gè)可發(fā)揮DNA修復(fù)作用,，而PARP-1和PARP-2則是目前研究最多的亞型。體內(nèi)外研究證實(shí)PARP抑制劑可增強(qiáng)癌細(xì)胞放化療的敏感性[18],。

奧拉帕尼（Olaparib）是一種強(qiáng)有效的PARP-1抑制劑,，研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變患者具有較好的療效[19]。因此,，其相關(guān)的多數(shù)臨床研究均圍繞BRCA1/2突變率比較高的惡性腫瘤（如卵巢癌,、乳腺癌）中展開。

Kunos等[20]對另一種PARP抑制劑Veliparib和拓?fù)涮婵担═opotecan）在復(fù)發(fā)型或晚期宮頸癌的治療進(jìn)行了評估，該研究結(jié)果顯示7%的患者有部分緩解,，37%的患者處于疾病穩(wěn)定期,，中位無進(jìn)展生存期是2個(gè)月，總生存期是8個(gè)月,。在另一項(xiàng)治療聯(lián)合細(xì)胞毒性化療的研究顯示,，29例患者處于疾病可控期，2例（6.9%）完全緩解和8例（27.6%）部分緩解,，12例（41.4%）處于疾病穩(wěn)定期[21],。雖然這兩種治療方案的臨床治療結(jié)果不盡如人意，但PARP抑制劑在宮頸癌的治療中是否有更合適的方案（劑量,、組合,、患者數(shù)等）還需進(jìn)一步探索。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)即免疫抑制信號,，可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度,，避免正常組織受到破壞。免疫檢查點(diǎn)治療就是通過共刺激或共抑制信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法,。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,，CTLA-4）和程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及配體PDL1是目前研究相對的免疫檢查點(diǎn)分子,。美國FDA批準(zhǔn)的3種免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是靶向上述兩種免疫檢查點(diǎn)分子,，即CTLA-4抑制劑Ipilimumab以及PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab。

Ipilimumab是一種可抑制CTLA-4活性的單克隆抗體,，主要作用是幫助人體免疫系統(tǒng)識別,、攻擊黑色素瘤細(xì)胞,，但因其毒副作用較大，學(xué)者們將目光轉(zhuǎn)向了另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,，即PD-1,。PD-1是一種T細(xì)胞表面的重要抑制分子,，其配體為PD-L1和PD-L2,，主要在免疫應(yīng)答過程的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)研究將Ipilipumab聯(lián)合放療用于ⅠB2～ⅣA期患者的早期治療評估藥物的安全性和耐受性,；其他癌癥類型的研究報(bào)道,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合疫苗治療晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌可能更有效，能使T細(xì)胞活性增加,，同時(shí)可防止病毒逃避免疫應(yīng)答[22],。此外研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4抑制劑的不良反應(yīng)相對比較嚴(yán)重，而PD-1抑制劑則相對較輕,，且后者的療效明顯優(yōu)于前者,，而且比現(xiàn)存的化療放療效果更佳[23-25]。

與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療相比,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑有獨(dú)特的不良反應(yīng),，可適當(dāng)用作評估治療相關(guān)的不良反應(yīng)和有效性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)稱為免疫相關(guān)不良事件,，主要包含自身免疫性表現(xiàn),。常見的幾種免疫相關(guān)不良事件包括皮膚變化、腹瀉,、結(jié)腸炎,、內(nèi)分泌疾??；不常見的包括肺炎、淀粉酶和脂肪酶升高以及腎功能不全,。治療的一般原則包括對癥支持治療,、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑[26-27]。

5 結(jié)語

復(fù)發(fā)型和晚期宮頸癌的預(yù)后較差,，化療緩解率介于20%～36%之間,，生存期小于1年[2,5]。貝伐單抗聯(lián)合化療已經(jīng)提高了晚期或復(fù)發(fā)型宮頸癌的總體存活率,。同時(shí)這一結(jié)果促進(jìn)了其他靶向治療的研究,，包括抗血管生成藥物和受體酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用。最近,，PARP抑制劑成為靶向治療惡性腫瘤研究中的熱點(diǎn),，聯(lián)合放化療具有增敏效應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的初步研究是有應(yīng)用前景的,，但目前仍然在探索中,。這些研究將為復(fù)發(fā)型和晚期宮頸癌的治療提供新的思路和依據(jù)，從而為達(dá)到延長患者生存期,、改善生活質(zhì)量的目標(biāo)提供切實(shí)的可能,。