[Ref: Hadjipanayis, et al. Neurosurgery. 2015; 77: 663-673.]

惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)目標是最大范圍的安全切除,，然而實際上只有小部分的患者能夠達到腫瘤的全切，其中的一個原因是常規(guī)白光顯微鏡下難以區(qū)分腫瘤邊界,。5-ALA（5-aminolevulinicacid,，5-氨基乙酰丙酸）的應用克服了上述障礙，其誘導的術(shù)中熒光使得腫瘤邊界達到了實時可視化,。5-ALA誘導的熒光有很高的敏感性,、特異性和惡性腫瘤陽性預測率，大大提高了惡性膠質(zhì)瘤的全切率,，其應用在全世界各大中心亦越來越廣泛,。美國紐約神經(jīng)外科的Hadjipanayis等綜述了5-ALA誘導的熒光在惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應用,，結(jié)果發(fā)表于2015年8月的《Neurosurgery》。

1998年,，Walter Stummer首次報道結(jié)合5-ALA和術(shù)中熒光利于術(shù)中惡性膠質(zhì)瘤的顯示和切除,。2006年，一項隨機多中心的3期臨床研究結(jié)果顯示：5-ALA結(jié)合術(shù)中熒光可提高惡性膠質(zhì)瘤的全切率,。近些年來關(guān)于5-ALA和術(shù)中熒光的研究逐漸增多,。值得一提的是在歐洲、亞洲和澳大利亞,，5-ALA已被批準用于人體。

5-ALA與惡性腫瘤

5-ALA是一種人血紅蛋白代謝的自然產(chǎn)物,，當外源性5-ALA被腫瘤細胞攝入后于細胞內(nèi)代謝為熒光下可見的原卟啉IX（PpIX）,，經(jīng)450nm波長的藍光照射下可顯示為紫紅色。PpIX更易在惡性腫瘤細胞內(nèi)積聚的原因主要是由于腫瘤細胞鐵螯合酶水平下降以及ABCB6（ATP-binding cassette transporter）的選擇性攝取,，其他原因尚有腫瘤細胞密度高,、增殖快、富含血管及血腦屏障的易透性,。

大量研究表明應用5-ALA誘導的熒光預測惡性腫瘤有很高的敏感性,、特異性和陽性預測率，無論是新診斷還是復發(fā)的惡性腫瘤,，預測準確率可高達90%或以上,。在手術(shù)中可觀察到熒光顏色的一些區(qū)別，紅色提示為腫瘤的主體,，而粉紅色則可能是腫瘤邊界,。

熒光的假陽性與假陰性

在極小部分病例中可觀察到熒光的假陽性，比如在腫瘤全切后的瘤腔仍可即刻觀察到熒光現(xiàn)象,，而距離腫瘤較遠的腦組織則無此表現(xiàn),。另外，在腫瘤復發(fā)并曾行輔助治療的患者中,，星形細胞反應增生亦可導致出現(xiàn)假陽性,，還有正常腦組織或放射性壞死組織亦有可能出現(xiàn)假陽性。

熒光的假陰性有以下可能原因：

1. 腫瘤密度較低的情況熒光并不明顯,；

2. 熒光可被血,、腦組織遮擋或受到光漂白的影響；

3. 口服5-ALA后PpIX的血液濃度4小時才能達到高峰,，因此如果短時間內(nèi),，比如2小時內(nèi)手術(shù)熒光可能并不明顯，當然如果手術(shù)時間太長的話,，熒光也會逐漸減弱,；

4. 腫瘤的壞死部分及不典型少突膠質(zhì)細胞瘤均有被報道熒光不明顯的情況,。

伴局灶惡性的彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤

彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤如果在MRI上無明顯強化則常被認為是WHO II級的低級別膠質(zhì)瘤，實際上,，在這些所謂的低級別腫瘤中接近50%含有高級別（WHO III級或IV級）的成分,。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)5-ALA有助于明確大部分低級別膠質(zhì)瘤中的高級別成分，為這些患者提供了更準確的病理診斷,、后續(xù)治療及預后,。

惡性膠質(zhì)瘤邊界的可視性

已有較多研究表明5-ALA誘導的熒光范圍往往會超過術(shù)前MRI顯示的腫瘤強化區(qū)域，這是由于腫瘤強化的原理是血腦屏障的破壞,，而周邊的腫瘤浸潤區(qū)并不強化,，不同的是5-ALA誘導的熒光即使在周邊腫瘤浸潤區(qū)亦顯示良好（圖1）。最近的一項對比研究認為在顯示腫瘤邊界浸潤區(qū)方面5-ALA較術(shù)中MRI更有優(yōu)勢,。

圖1. 不同腫瘤區(qū)域?qū)腗RI,、白光形態(tài)、熒光表現(xiàn)及病理,。1A-D：腫瘤壞死區(qū)域,，熒光并無顯示，病理提示腫瘤壞死,；2A-D：MRI強化的腫瘤主體在白光下顯示為灰色的腫瘤,，熒光下顯示為紅色，病理示腫瘤細胞密集及增生明顯,；3A-D：MRI強化的主體周邊區(qū)域,，顯微鏡下顯示組織輕度異常，但熒光下顯示紅色,，病理顯示中等細胞密度的腫瘤浸潤區(qū),；4A-D：腫瘤浸潤區(qū)邊緣，無紅色熒光顯示,，病理提示無明顯膠質(zhì)細胞浸潤,。

顯微鏡白光下腫瘤最大范圍切除后是否仍有熒光顯示

最近的5項前瞻性研究表明無論是新發(fā)的還是復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤，在顯微鏡白光下行腫瘤最大范圍切除后,，絕大部分仍有熒光顯示,，而且這些熒光區(qū)域的病理顯示88%至100%為惡性腫瘤組織（圖2）。

圖2. 顯微鏡白光下腫瘤全切后仍存留5-ALA誘導的熒光以及對應的MRI和病理,。A：惡性膠質(zhì)瘤顯微鏡下常規(guī)全切后,，熒光提示為腫瘤邊緣；B：最左側(cè)為術(shù)前強化MRI,，中間為術(shù)后強化MRI,，最右邊為術(shù)后無強化的MRI，提示腫瘤全切；C：A圖中腫瘤全切后熒光區(qū)域的病理顯示仍有密集的腫瘤細胞浸潤,。

5-ALA誘導熒光輔助下腫瘤切除率

安全前提下最大范圍切除是惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)的原則,。但很多因素會影響腫瘤的全切，如腫瘤位于或鄰近功能區(qū),、腫瘤大小,、術(shù)中監(jiān)測及電刺激功能區(qū)定位技術(shù)的使用和術(shù)者的經(jīng)驗。如何分辨腫瘤與正常腦組織的邊界是一大難題,，即便是較新的一項多中心研究表明惡性膠質(zhì)瘤的全切率也只有35%,，而在5-ALA誘導熒光的輔助下，全切率上升至65%,，神經(jīng)功能障礙則并沒有增加,。值得一提的是，上述研究的術(shù)者對5-ALA應用的經(jīng)驗尚不足,，不同中心的術(shù)者全切率有很大不同,。如今，得益于術(shù)者應用5-ALA經(jīng)驗的積累,，惡性膠質(zhì)瘤的全切率可高達89%，即使在功能區(qū)也達到了73%,。

展望5-ALA在低級別膠質(zhì)瘤中的應用

目前的顯微鏡熒光技術(shù)并不能識別絕大部分的低級別膠質(zhì)瘤,，然而最近的一項光纖維探針技術(shù)可通過定量分析PpIX從而識別低級別腫瘤。另外,，共聚焦顯微鏡亦是一項有望識別低級別膠質(zhì)瘤的新技術(shù),。

總結(jié)

5-ALA誘導的熒光技術(shù)是過去十年腦腫瘤手術(shù)中最重要的進展之一。5-ALA誘導的熒光不僅能顯示惡性膠質(zhì)瘤的主體,，還能顯示腫瘤周邊的浸潤區(qū),。大部分中心的研究顯示，無論是新發(fā)的還是復發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤,，熒光均具有很高的陽性預測率,。最近5-ALA被應用于術(shù)中識別低級別膠質(zhì)瘤中的高級別成分。得益于5-ALA誘導熒光的輔助,，惡性膠質(zhì)瘤的全切率有了很大的提升,，尤其是結(jié)合術(shù)中監(jiān)測和電刺激功能區(qū)定位技術(shù)時。

（本文由浙二神外周刊原創(chuàng),，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科鄭喆整理,，張建民主任終審。)