肝硬化患者由于胃腸道瘀血,、膽汁酸和胃酸的相對缺乏、腸道運動障礙等因素,，可導(dǎo)致腸腔需氧菌增多,結(jié)腸的細(xì)菌移行至空腸和十二指腸,，引起小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth SIBO）。以空腸或十二指腸液細(xì)菌培養(yǎng),，菌落數(shù)成人＞105/ml,小兒＞104/ml為標(biāo)準(zhǔn)［1］,。繼而引起小腸吸收功能障礙，營養(yǎng)不良,，增加內(nèi)源性感染（即菌群從腸道粘膜侵入機(jī)體局部組織或附近體液,由此進(jìn)入血液和身體其他部位）和內(nèi)毒素血癥的機(jī)會,。內(nèi)源性感染和內(nèi)毒素血癥又進(jìn)一步加重肝損害。作者對近年來有關(guān)肝硬化合并SIBO的研究作一綜述,。

1  肝硬化合并SIBO的微生態(tài)變化

　　人類腸道的微生物大部為類桿菌屬中的厭氧菌,、大腸埃希菌及腸球菌,，乳酸桿菌及類白喉桿菌也很常見。從小腸到結(jié)腸,，隨著腸道的下行細(xì)菌總數(shù)也增加［2］,。腸道原籍菌群特別是厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有定植性和繁殖性,，起生物屏障作用,，可阻止外籍菌群在腸道內(nèi)的定植和繁殖。肝硬化患者結(jié)腸細(xì)菌可上移至小腸,。環(huán)境中的金葡菌,、白色念珠菌等可定植到小腸，醫(yī)院環(huán)境的一些條件致病菌如銅綠假單胞菌,、產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,及耐藥性葡萄球菌等也可定植到腸道粘膜［3］,。

Guarner等［4］觀察發(fā)生自發(fā)性腹膜炎的肝硬化實驗鼠中，其盲腸段細(xì)菌過度生長,，特別是需氧菌,。Zhang［5］觀察用CCl4誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型與正常大鼠，前者IBO的發(fā)生率高,，正常大鼠無SIBO,。王錦輝［6］、劉偉［7］分別用葡萄糖-氫,、乳果糖-氫呼氣實驗得出肝硬化伴SIBO的發(fā)生率為25.3%和34.4%,。Shindo［8］用膽酸呼氣實驗（14C標(biāo)記的甘氨膽酸口服，測呼出的14CO2總放射量）檢測出肝硬化患者存在SIBO,，為25.9%,，與空腸液細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果一致，大多數(shù)細(xì)菌為G-細(xì)菌,，有分解膽汁酸的能力,。梁后杰［9］等觀察到肝硬化患者細(xì)菌潛生體（cgc）和群集率顯著高于正常人，肝硬化患者的cgc具有傳代生長,、活動能力強和抗生素耐受力強的特點,。肝功能越差，細(xì)菌cgc形成率越高,。

2  肝硬化發(fā)生SIBO的機(jī)制

2.1  膽汁酸缺乏

　　肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸在小腸部位對由口腔,、胃、回腸,、盲腸來源的外籍菌有抑制作用,游離型膽汁酸在腸道內(nèi)通過調(diào)節(jié)pH值而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡,，間接影響小腸菌群。肝硬化患者由于膽汁酸排泄障礙,、腸道內(nèi)膽汁酸被動吸收增加,，加上過多繁殖的細(xì)菌分解了結(jié)合型膽汁酸,，加劇腸道內(nèi)結(jié)合型膽汁酸的缺乏，引起腸道內(nèi)細(xì)菌繁殖的惡性循環(huán),。

2.2  腸道運動障礙 

Perez-Paramo［10］觀察到肝硬化伴腹水大鼠,，其SIBO的發(fā)生與腸道傳輸功能障礙有關(guān)，心得安治療能降低門脈壓,，改善肝硬化實驗鼠的腸道運動功能,降低SIBO和細(xì)菌移位（bacterial translocation BT）發(fā)生率,。Sadik［11］研究了門脈高壓患者的胃,、小腸,、結(jié)腸傳輸時間，發(fā)現(xiàn)男性患者的胃排空時間,、小腸傳輸時間比正常人明顯延長,，合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時間比無SIBO患者明顯延長，結(jié)腸傳輸時間(在健康人群和患者之間)無差別,。

　　人體腸道的蠕動是小腸非免疫清除細(xì)菌的重要機(jī)制,。肝硬化合并門脈高壓性腸病時，腸道黏膜的充血,、水腫影響小腸周期性活動,，口-盲傳輸時間延長。胃腸道激素紊亂如血管活性腸肽水平增高影響胃排空,，胰高血糖素升高可能影響小腸動力［12］,，小腸內(nèi)容物的滯留導(dǎo)致細(xì)菌過度繁殖。移行運動復(fù)合波的改變影響膽汁的分泌,，膽汁酸的減少進(jìn)一步加劇細(xì)菌繁殖,。

2.3  機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng) 

　　動物實驗已證實肝損害能引起小腸菌群紊亂［13］。Freestone等［14］研究發(fā)現(xiàn),在兒茶酚胺存在情況下,，人體小腸中的一些非致病大腸埃希桿菌分離群的生長明顯增加,，兒茶酚胺不僅是神經(jīng)遞質(zhì),而且也能直接刺激大量致病菌的生長。肝炎重度活動時炎癥因子對腸黏膜引起損傷,，肝硬化并發(fā)出血甚至休克可引起腸黏膜缺血和再灌注損傷,，均引起原籍菌損害。Li［15］觀察到慢性重度肝炎與輕度肝炎和正常人群相比,，前者腸道雙歧桿菌數(shù)量明顯減少,，腸桿菌、腸球菌,、酵母菌數(shù)量增加,，腸道定植抗力下降。

2.4  胃酸缺乏,、抗生素的應(yīng)用 

Shindo［8］等觀察到肝硬化并SIBO的發(fā)生與胃液
高pH值有相關(guān)性,。Bauer［16］觀察到肝硬化SIBO患者與同時接受抑酸劑治療有很大關(guān)系,。門脈高壓性胃病導(dǎo)致胃酸缺乏、高胃泌素血癥,、胃功能障礙,，減弱殺菌作用?？股氐臑E用是腸道菌群紊亂最常見的原因,，會導(dǎo)致大腸埃希菌的優(yōu)勢繁殖，腸道去污療法必須檢測腸道菌群的變化和
使用乳酸桿菌,。

3  SIBO對機(jī)體的影響

3.1  吸收障礙 

Romiti［17］發(fā)現(xiàn)伴門脈高壓的SIBO患者中,，嚴(yán)重營養(yǎng)不良者多伴有吸收障礙、脂肪痢,、維生素B12缺乏,，及其他維生素、蛋白質(zhì)的缺乏,。

3.2  細(xì)菌移位和內(nèi)源性感染 

　　動物實驗發(fā)現(xiàn)肝硬化合并SIBO是引起細(xì)菌移位(BT)和感染的主要原因,，并觀察到空腸絨毛變短、破壞,，炎癥細(xì)胞浸潤增多,，所有的BT均發(fā)生在有SIBO的動物中［4，5］,。Ramachandran［18］從細(xì)胞和亞細(xì)胞水平分析了腸道
細(xì)菌轉(zhuǎn)位和自發(fā)性腹膜炎的機(jī)理,，觀察到肝硬化實驗鼠的機(jī)體抗氧化水平下降，腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變,、細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和線粒體功能的改變,。

　　肝硬化患者發(fā)生內(nèi)源性感染主要是由于細(xì)菌移位的結(jié)果，這個過程基于：腸道細(xì)菌過度生長,、免疫力低下和腸道通透性（permeability）的改變,，腸道屏障的破壞主要是由于門脈高壓性腸病、毒性物質(zhì)的作用結(jié)果［19］,。王忠堂等［20］提出促進(jìn)腸源性細(xì)菌移位的獨立因素是回腸損傷評分,，而抑制其發(fā)生的獨立因素是雙歧桿菌量。肝硬化患者腸道細(xì)菌可通過淋巴系統(tǒng)或直接通過屏障作用減弱的腸壁進(jìn)入腹腔而導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎(SBP),，由于門-體側(cè)
支循環(huán)開放,腸道細(xì)菌可逃避肝臟枯否細(xì)胞的吞噬作用而入血引起菌血癥甚至敗血癥,形成血源播散性SBP,。

3.3  內(nèi)毒素血癥 

　　動物實驗已證實肝硬化伴SIBO大鼠的血清內(nèi)毒素水平顯著高于正常大鼠［4］。研究表明肝硬化患者血清內(nèi)毒素水平與SIBO相關(guān)性顯著［16］,。內(nèi)毒素是存在于革蘭陰性（G-）細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)的脂多糖（LPS）,肝硬化患者伴IBO時細(xì)菌過度生長繁殖,內(nèi)毒素產(chǎn)生增加,肝病時腸黏膜通透性增加,內(nèi)毒素吸收亦增加,加之肝臟對內(nèi)毒素的清除功能減退,，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。

　　內(nèi)毒素能產(chǎn)生直接的肝毒性作用,，脂多糖(LPS)可與肝細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的非特異性成分結(jié)合引起肝細(xì)胞的跨膜信息紊亂,，抑制肝毛細(xì)膽管膜上ATP酶的活性,，引起膽汁排泄障礙。臨床上, G-細(xì)菌,尤其是大腸桿菌肝外感染常伴有黃疸,。內(nèi)毒素的主要效應(yīng)細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),包括肝臟Kupffer細(xì)胞,由內(nèi)毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF),、白介素（IL）（主要有IL-1α和β及IL-6）、花生四烯酸脂氧化酶產(chǎn)物如白三烯(LTs)及血小板活化因子(PAF)參與肝損害,。對有肝炎活動的肝硬化,內(nèi)毒素可形成第二次打擊,造成肝細(xì)胞大面積壞死,。這些細(xì)胞因子通過NO、前列腺素（PGI-2）等因子進(jìn)一步介導(dǎo)高動力循環(huán)和門脈高壓,。王錦輝［6］發(fā)現(xiàn)肝硬化伴SIBO患者血漿內(nèi)毒素,、IL－2、IL－6水平均增高,。劉偉［7］等發(fā)現(xiàn)慢性肝?。òǜ斡不±┌?/span>SIBO患者，血漿內(nèi)毒素水平同步升高,，并與血小板源
生長因子（PDGF）、血清肝纖維化指標(biāo)呈正相關(guān),。

4  預(yù)防和治療

　　一般認(rèn)為SIBO的治療應(yīng)包括雙歧桿菌,、乳酸桿菌等有益菌的使用［1］。用抗菌藥物如甲基磺胺嘧啶或諾氟沙星進(jìn)行腸道凈化或選擇性去污染治療是肝硬化患者減少SIBO的重要措施,尤其對于伴有腹水,、肝性腦病,、低蛋白血癥和胃腸道出血的患者很有必要［21］。Scarpignato［22］認(rèn)為利福西明（Rifaximin）能抑制胃腸道細(xì)菌過度生長,，且副作用輕,。Lorenzo-Zuniga［23］等觀察到給予膽汁酸治療的肝硬化大鼠, 膽汁分泌速度增加到正常水平, 回腸細(xì)
菌總數(shù)降至正常水平, 細(xì)菌移位率和內(nèi)毒素血癥發(fā)生率下降。 Zhang［5］等觀察到西沙必利能加速肝硬化大鼠腸道運轉(zhuǎn),。李凌［24］等認(rèn)為赤芍承氣湯(內(nèi)含生大黃等)能恢復(fù)重癥肝炎患者（包括肝硬化基礎(chǔ)上的慢性重癥肝炎）小腸動力,并增加膽汁酸的排泌,。

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