【病理結(jié)果】

該病理術(shù)中報告為膠質(zhì)瘤3級,，而術(shù)后右顳病灶切除標(biāo)本病理診斷結(jié)果：右顳非霍奇金淋巴瘤,，高度惡性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（圖2.3‐10）,。免疫組化標(biāo)記：LCA（＋＋＋）（圖2.3‐11），CD20（＋＋）（圖2.3‐12）,，CD79A（＋）,，CD30（＋），Ki‐67標(biāo)記指數(shù)＞70%,，P53（±）,，GFAP（－），Syn（－）,，NF（－）,，CD34（－），EMA（－）,，S100（－）,。

圖2﹒3‐10 右顳病灶切除標(biāo)本病理HE×200

腫瘤細(xì)胞彌漫分布，大小略不等,，胞漿中等量,，核深染，可見核分裂

【討論】

 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma,，PCNSL）是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種少見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤,，約占顱內(nèi)惡性腫瘤的1%～3%，發(fā)病率為0.46／（10萬·年）［1］,。多發(fā)生在45～70歲的人群,，平均發(fā)病年齡為60歲,，男性發(fā)病率略高,。在過去的30年中發(fā)病人數(shù)有明顯增加的趨勢［2］,，已引起了全世界范圍內(nèi)神經(jīng)病學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。PCNSL惡性度高,，預(yù)后差,。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被誤診為轉(zhuǎn)移瘤,、膠質(zhì)瘤,、脫髓鞘病及腦血管病等。

圖2﹒3‐11 LCA×200彌漫陽性

圖2﹒3‐12 CD20×200彌漫陽性

PCNSL可發(fā)生于兩類不同的人群：免疫缺陷者和免疫系統(tǒng)正常者,。前者包

括艾滋病患者,、接受器官移植者以及患先天性免疫缺陷病的患者,。該人群PCNSL的發(fā)生和EB病毒感染有關(guān),，病毒感染后引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞在不受免疫監(jiān)視的情況下過度增殖,，形成腫瘤［3］,。

免疫功能正常的人群發(fā)生PCNSL的機(jī)制還不清楚,，研究表明遺傳因素可能具有一定的作用,。生理狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)為免疫特免區(qū)，不存在B淋巴細(xì)胞,，那么淋巴瘤是如何在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)形成的呢,？據(jù)推測PCNSL可能是全身性結(jié)外淋巴瘤細(xì)胞向神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的結(jié)果，顱外的瘤細(xì)胞被機(jī)體免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并清除,，這些淋巴瘤細(xì)胞表面可能表達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性的“歸巢受體”［4］,，因此腫瘤僅局限于腦組織內(nèi)。

另外瘤細(xì)胞在腦內(nèi)的遷移和其表面表達(dá)黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用有關(guān),，可以解釋瘤細(xì)胞沿血管周圍浸潤的特點(diǎn),。組織學(xué)研究表明絕大多數(shù)PCNSL為彌漫性大B淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，細(xì)胞分化程度較高且以單克隆增殖為主,，非濾泡樣生長,，周圍可見巨噬細(xì)胞浸潤及膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生

PCNSL的臨床表現(xiàn)由于病變的位置不同，而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀,。病灶常出現(xiàn)在胼胝體和額葉的深部,，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知、行為異常和人格改變,。其他臨床癥狀包括顱內(nèi)壓增高,，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐,、視乳頭水腫,，一部分出現(xiàn)腦積水。PCNSL病灶很少出現(xiàn)在皮質(zhì),，因此癲癇發(fā)作少見,。一些患者表現(xiàn)急性肢體無力，感覺障礙或失語,，需要和腦血管病相鑒別,。總之,，PCNSL的臨床癥狀缺乏特異性,，病情可能在短期內(nèi)隨著顱內(nèi)病灶的增大而加重。磁共振掃描多表現(xiàn)幕上的單發(fā)病灶,，位于腦實(shí)質(zhì)深部,、腦室旁、基底節(jié)及胼胝體,，T1像為低信號,，T2像為等信號或高信號，周圍常伴有水腫,。

釓增強(qiáng)的磁共振增強(qiáng)掃描常提示病灶的明顯強(qiáng)化,，僅有12%的患者不出現(xiàn)增強(qiáng)效應(yīng)。單發(fā)病灶常需要與膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別,，膠質(zhì)瘤可以發(fā)生在皮質(zhì),，與周圍組織邊界不清，占位效應(yīng)明顯,，鈣化灶可見于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及低級星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤,。轉(zhuǎn)移瘤的患者多有惡性腫瘤病史，位于灰白質(zhì)交界,，為多發(fā)病灶,，有占位效應(yīng)［6］。位于腦表面的淋巴瘤則需要和腦膜瘤相鑒別,。彌漫性白質(zhì)浸潤性病灶需要和多發(fā)性硬化及其他的白質(zhì)腦病相鑒別,。彌漫性腦膜浸潤者則需要和腦膜癌病相鑒別。

本例患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性,，反復(fù)表現(xiàn)頭痛,，提示高顱壓。在2007年8月病灶明顯增大,，占位效應(yīng)明顯,，而出現(xiàn)了意識水平的改變及神經(jīng)功能缺損癥狀,。該例患者兩次行立體定向腦組織活檢提示炎性改變，實(shí)屬罕見,，原因可能和以下因素有關(guān)：一是取材范圍小,，所取得的部位為周圍炎性組織或中心壞死組織。因此我們考慮對于高度懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者,，特別是病變部位不在功能區(qū)的患者,，如果立體定向不能提示淋巴瘤，必要時則行腦組織切除術(shù),，取得較大范圍的病變組織進(jìn)行病理檢查,，以明確診斷。二是患者術(shù)前曾經(jīng)使用激素,，激素在短期內(nèi)引起病變的縮小,，可能影響了活檢檢查結(jié)果。

臨床上對于高度懷疑PCNSL的患者首先行影像學(xué)檢查,，包括頭顱MRI及頭顱MRI釓增強(qiáng)掃描,，并對腦部病變范圍及全身情況進(jìn)行綜合評價。最終的明確診斷有賴于立體定向腦組織活檢及病理學(xué)診斷,。行腰椎穿刺術(shù)了解顱內(nèi)壓水平及腦脊液蛋白含量,。對于懷疑腦膜受累者，需行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查,。值得注意的是反復(fù)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可以提高敏感性,，尸檢發(fā)現(xiàn)腦膜受累PCNSL的患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞的幾率不足45%，而復(fù)查后陽性率可提高至80%［7］,。另外全身性檢查還包括腫瘤標(biāo)志物檢測,，如：乳酸脫氫酶、β葡萄糖苷酶,、β2微球蛋白。HIV相關(guān)的血液學(xué)檢查,，以確定是否為艾滋病相關(guān)性PCNSL,。胸腔、腹腔,、盆腔CT掃描甚至全身PET掃描,，以了解是否合并全身性非霍奇金淋巴瘤。對懷疑有眼球受累的患者應(yīng)行全面的眼科學(xué)檢查,。

糖皮質(zhì)激素治療PCNSL會引起病灶迅速縮小,，其作用機(jī)制主要是通過細(xì)胞毒作用導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞凋亡，而不是減輕病灶周圍的水腫［8］,。但是絕大多數(shù)患者在經(jīng)歷短暫的緩解期后會出現(xiàn)病灶復(fù)發(fā),。原則上對臨床高度懷疑而未被確診的PCNSL患者應(yīng)避免使用激素,，因?yàn)榧に卦斐刹≡羁s小甚至消失將影響腦組織活檢的結(jié)果，而延誤診斷,。PCNSL同樣也對放射治療敏感,。因?yàn)镻CNSL顱內(nèi)實(shí)際病灶的范圍常常大于影像學(xué)所提示的病變大小［9］,，所以多采用全腦放療的方法,。目前放療理想的照射劑量為40～50Gy，小于40Gy者預(yù)后較差,，生存期短,；大于50Gy者則容易出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。目前研究認(rèn)為化療聯(lián)合放療的療效優(yōu)于單純放療,，多傾向于采取先大劑量甲氨蝶呤化療之后進(jìn)行放療的方法,，該方案5年生存率為25%～40%，而單純放療者5年的生存率為3%～24%［10］,。

也有一些學(xué)者傾向于選擇單純化療的方法,，包括大劑量甲氨蝶呤（1～8mg／m2）單獨(dú)治療和以大劑量甲氨蝶呤為主的聯(lián)合化療，化療的有效率為85%～100%,，首次完全緩解率＞75%［11］,，上述方案在近來的許多臨床試驗(yàn)中取得了良好的療效。一般來說,，靜脈輸注甲氨蝶呤要大于2～3個小時,，以便于藥物充分通過血‐腦屏障，給藥方法為1次／周或1次／2周,。大劑量甲氨蝶呤對腎功能正常的患者具有較高的耐受性,，用藥期間應(yīng)囑患者多飲水、使尿液堿化,，并口服葉酸,。一項(xiàng)前瞻性研究表明，大劑量甲氨蝶呤單獨(dú)化療的有效率為52%～100%,，2年生存率為61%～63%,；以大劑量甲氨蝶呤為主的聯(lián)合化療有效率為65%～100%，2年生存率為65%～78%［12］,。

另外新的化療藥物的療效正在評價中,，包括替莫唑胺、利妥昔單抗及托泊替康,，利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞特異性抗原CD20的單克隆抗體,，目前被認(rèn)為有很好的臨床應(yīng)用前景。目前大劑量的化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植也取得了令人鼓舞的效果,。

PCNSL是一種高度惡性的顱內(nèi)腫瘤,，預(yù)后差,。若不及時治療，臨床進(jìn)展迅速,，死亡率高,。目前認(rèn)為有5項(xiàng)因素和預(yù)后有關(guān)：年齡偏大，身體狀態(tài)差,，血清乳酸脫氫酶含量高,，腦脊液蛋白含量高，病灶位于深部腦組織提示預(yù)后差,。國際結(jié)外淋巴瘤研究組織建議以此將患者分為3個危險等級,。具有1個以下的危險因素者為低危組，其2年的生存率為80%±8%,；具有2～3個危險因素者為中危組,，2年生存率為48%±7%；具有4～5個危險因素者為高危組,，2年的生存率為15%±7%［13］,。另一項(xiàng)研究表明來源于生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞PCNSL預(yù)后較好［14］?？傊?，正確的評估預(yù)后有助于權(quán)衡藥物的療效及毒副作用，制訂更為合理的治療方案,。

總之,，像本例患者經(jīng)過3年時間第三次腦活檢才證實(shí)為淋巴瘤實(shí)在罕見，而且,，復(fù)發(fā)后原來左基底節(jié)的病灶并無復(fù)發(fā)與變大,，而是在對側(cè)出現(xiàn)新病灶，原因?qū)嵲陔y以解釋,。值得進(jìn)一步做工作來探討其發(fā)生及發(fā)展的過程及機(jī)制,。

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